O colesterol elevado pode danificar silenciosamente as artérias ao longo dos anos, aumentando o risco de doenças cardíacas e outros problemas cardiovasculares. Agora, investigadores da Universidade de Barcelona e da Universidade de Oregon desenvolveram uma estratégia experimental que pode oferecer uma nova forma de reduzir os níveis de colesterol.
A abordagem tem como alvo a PCSK9, uma proteína que desempenha um papel fundamental no controle dos níveis de colesterol da lipoproteína de baixa densidade (LDL-C), muitas vezes referido como colesterol “ruim”. Ao suprimir a PCSK9, o tratamento ajuda as células a remover mais colesterol da corrente sanguínea, reduzindo potencialmente o acúmulo de placas de gordura dentro das artérias que podem levar à aterosclerose.
Em vez de depender de estatinas, os pesquisadores usaram moléculas chamadas grampos de polipurina (PPRHs). Estas moléculas de DNA especialmente projetadas podem interferir na atividade de genes específicos. Neste caso, foram utilizados para reduzir a produção de PCSK9.
As descobertas foram publicadas na revista farmacologia bioquímica. A pesquisa é liderada pelo Professor Carles J. da Faculdade de Farmácia e Ciências Alimentares da Universidade de Barcelona e do Instituto de Nanociência e Nanotecnologia (IN2UB). Ciudad e Veronica Noé junto com Nathalie Pamir da Universidade de Oregon em Portland (Estados Unidos). Este trabalho foi apoiado por projetos do Ministério da Ciência, Inovação e Universidades espanhol (MICINN) e dos Institutos Nacionais de Saúde dos Estados Unidos (NIH).
Visando uma proteína chave do colesterol
PCSK9 (proteína convertase subtilisina/kexina tipo 9) tornou-se um alvo importante na terapia cardiovascular na última década devido aos seus efeitos no metabolismo do colesterol.
As células usam receptores de LDL para capturar o colesterol LDL que circula no sangue. PCSK9 interfere nesse processo reduzindo o número de receptores de LDL disponíveis na superfície celular. Com menos receptores disponíveis para remover o colesterol, mais colesterol LDL permanece na corrente sanguínea, contribuindo para a hipercolesterolemia.
Tentativas de parar esse processo perto da sua origem, reduzindo a expressão da nova estratégia. PCSK9 O próprio gene.
Grampos de polipurina (PPRHs) são moléculas curtas de DNA de fita simples conhecidas como oligonucleotídeos. Eles são projetados para reconhecer e se ligar a sequências muito específicas de DNA ou RNA. Uma vez ligados aos seus alvos, eles podem interferir na transcrição genética, o processo que as células usam para produzir RNA a partir de instruções do DNA.
Neste estudo, os pesquisadores testaram dois PPRHs, chamados Hpe9 e Hpe12. Ambos reduziram o RNA e a proteína PCSK9 enquanto aumentavam os níveis de LDLR, o receptor que ajuda as células a absorver o colesterol LDL.
Professor Carles J. do Departamento de Bioquímica e Fisiologia. “Especificamente, um braço de cada cadeia das polipurinas Hpe9 e Hpe12 se liga especificamente às sequências de polipirimidina dos éxons 9 e 12 de PCSK9 através de uma ligação Watson-Crick”, diz Ciudad.
Essa ligação interfere na transcrição dos genes, seja por inibir a atividade da RNA polimerase, a enzima que produz o RNA, ou por impedir que os fatores de transcrição se liguem ao DNA.
Colesterol reduzido em 47% em ratos
Os pesquisadores também testaram a tecnologia vivo Projetado usando ratos transgênicos para expressar humanos PCSK9 Jean.
Os resultados mais fortes vieram do HPE12.
“Os resultados mostram que tanto o HpE9 quanto o HpE12 são altamente eficazes nas células HepG2. O HpE12 reduz os níveis de RNA de PCSK9 em 74% e os níveis de proteína em 87%. No caso de camundongos transgênicos, uma única injeção de HpE12 reduz os níveis plasmáticos de PCSK9 em 50% e os níveis de colesterol em 47% no terceiro dia”, diz a professora Veronica Noé.
As descobertas sugerem que a supressão da PCSK9 com PPRH pode aumentar a disponibilidade de receptores de LDL e ajudar as células a retirar mais colesterol da circulação. Em teoria, isto poderia reduzir a quantidade de colesterol disponível para contribuir para a formação de placas nas paredes das artérias.
No entanto, uma vez que a redução do colesterol foi demonstrada em ratos, serão necessárias pesquisas adicionais para determinar se esta abordagem é segura e eficaz em humanos.
Uma possível alternativa aos medicamentos existentes para o colesterol
PCSK9 já é alvo de vários tratamentos para redução do colesterol.
Os pesquisadores exploraram abordagens de silenciamento de genes usando siRNAs, oligonucleotídeos antisense e CRISPR. Por exemplo, o inclisiran, um medicamento à base de siRNA que reduz a produção de PCSK9. Anticorpos monoclonais como evolocumabe e alirocumabe também têm como alvo a proteína.
Os pesquisadores argumentam que o PPRH pode oferecer outra opção. Ele diz que essas moléculas podem ter diversas vantagens práticas, incluindo produção relativamente barata, estabilidade e menor chance de provocar uma resposta imunológica.
“Os PPRHs, particularmente os Hpe12, são oligonucleotídeos terapêuticos com diversas vantagens, incluindo baixo custo de síntese, estabilidade e falta de imunogenicidade. Além disso, uma abordagem baseada em PPRH contra PCSK9 não levaria a efeitos colaterais semelhantes aos da miopatia associados à terapia com estatinas”, concluíram os especialistas.
Se estudos futuros confirmarem as descobertas em pessoas, direcionar o PCSK9 com grampos de polipurina poderia eventualmente adicionar outra ferramenta à crescente variedade de tratamentos projetados para reduzir o colesterol LDL e proteger a saúde do coração.
