Os cientistas identificaram uma nova vulnerabilidade nas células malignas “semelhantes a zumbis” que poderia abrir a porta para melhores tratamentos contra o câncer e terapias para doenças relacionadas à idade. Estas células, conhecidas como células senescentes, sobrevivem num estado frágil, produzindo grandes quantidades de proteínas protetoras que as impedem de morrer. Pesquisadores do Laboratório de Ciências Médicas MRC (LMS) e do Imperial College London descobriram que a remoção dessa proteção pode forçar a autodestruição das células, oferecendo uma nova estratégia de tratamento promissora.
Os resultados sugerem que esta abordagem pode funcionar em conjunto com a quimioterapia e outras terapias contra o cancro existentes para melhorar os resultados dos pacientes.
Por que as “células zumbis” senescentes são perigosas
O câncer ocorre quando as células se dividem incontrolavelmente. No entanto, muitos tumores também contêm células senescentes, que já não se dividem, mas permanecem altamente activas de formas prejudiciais. A quimioterapia geralmente aumenta o número dessas células porque foi projetada para interromper rapidamente o crescimento do tumor.
Embora as células sentinela não desenvolvam tumores diretamente, elas liberam moléculas que podem danificar tecidos próximos, promover a propagação do câncer e desencadear atividades prejudiciais ao sistema imunológico. Essas células também estão associadas a condições de envelhecimento, como fibrose. Devido ao seu papel nas doenças, os cientistas têm se interessado cada vez mais no desenvolvimento de medicamentos que eliminem especificamente as células senescentes.
Mariantonieta D’Ambrosio, pesquisadora de pós-doutorado na LMS e autora principal do estudo publicado na Nature Cell Biology, explicou a lógica por trás do estudo.
“O Sencent foi considerado positivo por muito tempo, porque as células senescentes não proliferam, que é a principal característica do câncer. A quimioterapia normal induz a senescência, o que inibe a proliferação das células cancerígenas, então o tumor não cresce. Mas com o tempo, você também vê o lado negativo das células senescentes, porque elas liberam muito e afetam as células vizinhas e afetam a minha vida. Por causa do recrutamento de partes ruins do sistema imunológico que vão causar mais agressividade no tumor, tentamos encontrar alguns medicamentos que conseguiram. para matar células senescentes.”
Triagem de 10.000 candidatos a medicamentos
Para procurar tratamentos potenciais, os investigadores testaram 10.000 compostos diferentes em células senescentes e saudáveis. Trabalhando com colegas do departamento de química medicinal do Imperial, eles se concentraram em um grupo de moléculas conhecidas como “compostos covalentes”.
Esses compostos podem se ligar permanentemente a proteínas-alvo, permitindo aos cientistas bloquear proteínas que antes eram consideradas impossíveis de atingir com medicamentos. A equipe procurou compostos que matassem seletivamente as células senescentes, deixando as células normais relativamente intactas. Os medicamentos com este efeito são chamados de terapias “senolíticas”.
Depois de reduzir a lista a quatro candidatos promissores, os investigadores descobriram que todos os três compostos tinham como alvo a mesma proteína, chamada GPX4.
Visando GPX4 e Ferroptose
GPX4 ajuda a proteger as células da ferroptose, uma forma de morte celular associada a altos níveis de ferro e a danos às “espécies reativas de oxigênio”. Estudos recentes sugeriram que as células senescentes são particularmente vulneráveis à ferroptose, tornando-as um alvo atraente para novas terapias.
“Artigos recentes mostraram esta propensão das células senescentes para a ferroptose, mas esta é uma nova vulnerabilidade da senescência. Isto cria uma oportunidade para explorarmos. Portanto, agora estão em andamento pesquisas para encontrar drogas senolíticas para matar células através da ferroptose”, diz Mariantonieta.
As células sensíveis parecem sobreviver produzindo níveis anormalmente elevados de GPX4 para lidar com condições perigosas dentro da célula. Os pesquisadores compararam isso a tomar analgésicos enquanto cuidam de um tornozelo machucado. O dano subjacente permanece, mas os sintomas são temporariamente suprimidos.
Ao bloquear o GPX4, a droga experimental remove o escudo protetor da célula. Sem essa defesa, a ferroptose torna-se inevitável, causando a morte das células senescentes.
Resultados promissores em modelos de câncer
Os pesquisadores testaram a droga em três modelos diferentes de câncer em ratos e observaram resultados melhores em todos eles. Matar células senescentes reduz o tamanho do tumor e aumenta a sobrevivência.
O professor Jesus Gill, autor sênior do estudo e chefe do grupo de senescência do LMS, disse que o próximo passo é entender como o tratamento afeta o sistema imunológico.
“Em modelos de camundongos, vimos que essas drogas reduziram o tamanho do tumor e melhoraram a sobrevida. Agora precisamos observar o efeito no sistema imunológico. A melhora está despertando o ‘lado bom’ do sistema imunológico (células T, células assassinas naturais) que ajudam a matar tumores?” O professor Jesus Gill, autor sênior e chefe do grupo de senescência do LMS, disse: “Assim que soubermos mais, o próximo passo é entender quais tipos de células cancerígenas ou pacientes específicos podem responder melhor a este tratamento. Por exemplo, se um paciente recebendo quimioterapia superexpressa GPX4, você pode usar esta abordagem com medicamentos existentes para melhorar a eficácia.”
Os pesquisadores acreditam que a técnica pode ser um complemento importante à quimioterapia e à imunoterapia, visando uma parte da biologia do câncer que tem sido amplamente negligenciada.
Mariantonieta diz que o potencial vai além de uma abordagem única de tratamento: “A senescência direcionada é uma enorme oportunidade para o tratamento do cancro e, eventualmente, poderá desempenhar um papel de apoio, além da quimioterapia e da imunoterapia”.
Cientistas de várias outras instituições também contribuíram para o estudo, incluindo o Instituto de Pesquisa Oncológica (IOR) em Bellinzona, na Suíça, e o Centro de Pesquisa M3 da Universidade de Tübingen, na Alemanha.
