Um medicamento experimental desenvolvido na Michigan Medicine demonstrou a capacidade de reverter a doença hepática gordurosa grave em estudos com animais, restaurando a saúde intestinal. Resultados, publicados Jornal de investigação clínicasugere que direcionar a conexão entre o intestino e o fígado pode oferecer uma nova abordagem promissora para o tratamento da esteatohepatite associada à disfunção metabólica (MASH).
MASH é uma forma grave de doença hepática gordurosa que afeta cerca de 7% das pessoas em todo o mundo. Pode progredir para cirrose, cancro do fígado e insuficiência hepática, mas as opções de tratamento eficazes permanecem limitadas.
O composto experimental, conhecido como DT-109, é um tripéptido à base de glicina. Os pesquisadores descobriram que ele reverteu o MASH em modelos animais, interrompendo um processo biológico prejudicial que conecta o intestino e o fígado.
“Vemos evidências claras de que o DT-109 protege a barreira epitelial intestinal, reduzindo o influxo sistêmico de produtos microbianos nocivos que se acredita contribuirem para o desenvolvimento e progressão do MASH”, disse Eugene Chen, MD, PhD, autor sênior do estudo e professor de medicina cardiovascular da Universidade Frederick GL Whitwell.
“Este composto apresenta benefícios para o sistema gastrointestinal e tem grande potencial como tratamento para MASH”.
Como as bactérias intestinais podem causar doenças hepáticas
Estudos anteriores do laboratório de Chen já demonstraram que o DT-109 pode melhorar o MASH em animais. Uma nova pesquisa explica como o composto produz esses benefícios.
A equipe identificou pela primeira vez um dos principais contribuintes para a doença: o supercrescimento bacteriano Clostridium perfringensque produz amônia dentro do intestino.
Níveis elevados de amônia danificam o revestimento do trato digestivo, enfraquecendo a barreira intestinal. Uma vez comprometida essa barreira protectora, produtos microbianos nocivos podem entrar na corrente sanguínea, atingir o fígado e desencadear uma resposta imunitária inflamatória, incluindo a sobreactivação de células T CD8+.
Através de uma série de experiências, os investigadores descobriram que o DT-109 interrompeu esta cadeia de eventos, ajudando a restaurar a saúde intestinal e hepática.
DT-109 restaura a barreira intestinal
Tanto em roedores quanto em primatas não humanos, o DT-109 diminuiu Clostridium perfringens Níveis e redução da produção intestinal de amônia. Como resultado, a barreira intestinal torna-se mais forte, limitando o movimento de substâncias nocivas do intestino para o corpo.
Os resultados foram particularmente encorajadores para os primatas não humanos, cuja biologia hepática e microbiota intestinal se assemelham mais às dos humanos. Nestes animais, o DT-109 reduziu a inflamação hepática e melhorou significativamente a gravidade da MASH.
“O DT-109 liga a modulação da microbiota à proteção do fígado, restaurando a integridade da barreira intestinal e limitando a translocação sistêmica de amônia e outros produtos microbianos pró-inflamatórios dentro do eixo intestino-fígado”, disse Jifeng Zhang, PhD, coautor e professor pesquisador na Escola de Medicina Cardiovascular.
“Também descobrimos que o DT-109 atua principalmente no trato gastrointestinal, mas seu alcance vai muito além”.
Benefícios potenciais além do MASH
Os pesquisadores acreditam que o DT-109 pode ter usos além do tratamento da doença hepática gordurosa.
Estudos anteriores demonstraram que o composto pode reduzir a formação de placas de aterosclerose e prevenir a calcificação vascular em primatas não humanos, sugerindo que também pode ser um tratamento para doenças cardiovasculares.
Dado que a quebra da barreira intestinal tem sido associada a vários distúrbios digestivos, a equipa acredita que o DT-109 poderá eventualmente ser explorado como tratamento para doenças como a doença inflamatória intestinal (DII).
A investigação futura centrar-se-á nos testes adicionais necessários para mover o DT-109 para ensaios clínicos e avaliar a sua segurança e eficácia em humanos.
“Este estudo fornece novas evidências sobre a patogênese da MASH e proporciona entusiasmo sobre um caminho terapêutico a ser explorado para uma condição que é difícil de tratar”, disse Elliott Tapper, diretor acadêmico de hepatologia da Michigan Medicine.
“O que os pacientes com MASH precisam é de uma terapia segura e eficaz que possa melhorar a saúde do fígado e do coração – é claro que estamos entusiasmados com estes desenvolvimentos”.
Autores adicionais incluem Yang Zhao, Ph.D., Ying Zhao, MS., e Yanhong Guo, MD, PhD, todos da Universidade de Michigan. Coautores adicionais estão listados em estudos publicados.
Financiamento e divulgação
Ying Zhao, Oren Rom, Zhifeng Zhang e Y Yujin Chen são os inventores do pedido de patente. (Tripeptídeos e Tratamento de Doenças Metabólicas, Cardiovasculares e Inflamatórias).
Chen também é o inventor do DT-109. A Universidade de Michigan patenteou o composto e licenciou-o para a Diapin Therapeutics. Chen e a universidade detêm participações acionárias na empresa. A Diapin forneceu o DT-109 para estudos terapêuticos e desenvolvimento contínuo do composto.
O protocolo do estudo envolvendo humanos, todas as alterações e formulários de consentimento informado foram revisados e aprovados pelo Conselho de Revisão Institucional em cada local, incluindo o Primeiro Hospital Afiliado da Universidade de Xian Jiaotong (Número de aprovação: XJTU1AF2023LSK330) e o Conselho de Revisão Institucional da Universidade de Jinan Número: H201-07) Kong / Autoridade Hospitalar Hong Kong West Cluster (Número de aprovação: UW 20-700). Todos os protocolos experimentais envolvendo primatas não humanos foram aprovados pelo Comitê de Cuidados com Animais de Laboratório da Universidade Jian Xiaotong (número de aprovação: 20191278) e pelo Comitê Institucional de Cuidados e Uso de Animais da Spring Biological Technology Development Co., Ltd. O estudo foi realizado de acordo com as Diretrizes do Instituto Nacional de Saúde para o Cuidado e Uso de Animais de Laboratório.
