Uma forma rara e agressiva de câncer de fígado resiste há muito tempo à imunoterapia, um tratamento que ajuda o próprio sistema imunológico do corpo a atacar as células cancerígenas. Agora, os investigadores identificaram uma possível forma de superar essa resistência utilizando medicamentos aprovados pela FDA que já estão disponíveis para outras condições médicas.
As descobertas sugerem uma potencial nova estratégia de tratamento para o carcinoma fibromelar, um câncer de fígado raro que afeta principalmente crianças e adultos jovens.
O carcinoma fibromelar representa cerca de 2% de todos os casos de câncer de fígado. Atualmente não há cura e a doença muitas vezes só é descoberta depois de se espalhar para outras partes do corpo, deixando muitos pacientes com opções de tratamento limitadas e baixa sobrevivência.
Como o carcinoma fibromelar evita o sistema imunológico
A pesquisa está publicada na revista GastroenterologiaIsso esclarece por que a imunoterapia combate esses tipos de câncer.
Os investigadores descobriram que os tumores fibromelares alteram o seu ambiente de uma forma que impede que as células T imunitárias alcancem o cancro. Em vez de irem até o tumor e atacarem as células cancerígenas, as células T ficam presas em outro lugar. Este processo, conhecido como rejeição de células T, impede eficazmente o sistema imunitário de desempenhar o seu papel normal de combate ao cancro.
A equipe também descobriu que o AMD3100, um medicamento aprovado pela Food and Drug Administration dos EUA para outro distúrbio, pode interromper esse processo. Ao impedir que os tumores abriguem células T, o medicamento permite que essas células imunitárias alcancem e ataquem o cancro.
“Nossos resultados fornecem uma das primeiras indicações de por que um tipo de imunoterapia chamada inibição do ponto de controle imunológico não funciona bem nesses pacientes e, mesmo que esse medicamento específico não acabe com tudo, nos ensina que esse fenômeno de exclusão de células T é um fator importante no tratamento do pré-carcinoma do carcinoma fibrolamelar”, disse o presidente do Departamento de Genômica Fisiológica e Ciências Biomédicas da Faculdade de Medicina Veterinária.
Sethupathy foi co-autor sênior do estudo com o Dr. Venu Pilarisetti, oncologista cirúrgico da Universidade de Washington.
Tecnologia avançada revela o ambiente do tumor
Para entender melhor o que estava acontecendo dentro desses tumores, os pesquisadores usaram uma técnica poderosa conhecida como transcriptômica de núcleo único.
Esta tecnologia permitiu à equipe isolar os núcleos de células individuais dentro do tecido tumoral e determinar quais genes estavam ativos em cada célula. A abordagem fornece uma visão sem precedentes do microambiente tumoral e das interações que ocorrem dentro dele.
“Só quando conseguimos usar esta tecnologia é que a imagem do microambiente tumoral começou a ficar mais clara para nós”, disse Andreas Stefano, coautor do estudo e codiretor do estudante de pós-graduação Sethupathy da Cornell e Evjon de Vlaminck, professor associado de engenharia na Escola de Engenharia BioMed.
Por que a imunoterapia às vezes falha
Os inibidores do ponto de controle imunológico ativam as células T do próprio corpo e as incentivam a ir para os tumores, onde podem destruir as células cancerígenas.
Essas terapias produziram grandes benefícios em vários tipos de câncer, incluindo câncer de fígado, pulmão, rim e bexiga, bem como melanoma. No entanto, muitos outros cancros, incluindo cancros do pâncreas, da próstata e do cérebro, muitas vezes não respondem bem a estes tratamentos.
Os investigadores dizem que as características do microambiente tumoral, incluindo a exclusão de células T, podem ajudar a explicar porque é que alguns cancros permanecem resistentes aos inibidores dos pontos de controlo imunitário.
Papel das bandas fibrosas em tumores
O carcinoma fibromelar recebe esse nome devido às grossas faixas fibrosas que atravessam o tumor.
“Apesar de todos os avanços recentes no estudo destes cancros, ainda temos de identificar como estas bandas fibrosas contribuem para a progressão do tumor”, disse Stefano.
Os pesquisadores descobriram que essas bandas são produzidas por células estreladas, que são células normais do fígado que foram transformadas pelo câncer. Uma vez mutadas, as células estreladas liberam proteínas fibrosas que formam faixas características dentro do tumor.
Usando tecnologia de célula única, a equipe descobriu que essas células estreladas modificadas também enviam sinais para células T próximas. Esses sinais direcionam as células imunológicas para longe das células cancerígenas e em direção à faixa fibrosa, onde as células T ficam presas.
AMD3100 restaura o acesso às células imunológicas
“Então perguntamos: e se bloquearmos essa sinalização nas células T com um composto?” Dr.
Para testar essa ideia, pesquisadores do Laboratório Pilarisetti da Universidade de Washington usaram pedaços de tecido tumoral de pacientes e os trataram com AMD3100.
Os resultados mostraram que a droga trouxe com sucesso as células T de volta ao centro do tumor. Quando o AMD3100 foi combinado com a inibição do ponto de controle imunológico, a ativação das células T foi aumentada, levando a um aumento significativo na morte de células tumorais.
Os investigadores procuram agora especialistas em cancro do fígado interessados em lançar um ensaio clínico para avaliar as opções de tratamento para os pacientes.
“Uma característica atraente deste trabalho é que o AMD3100 já foi aprovado pela FDA, o que pode reduzir o risco e potencialmente acelerar o cronograma dos ensaios clínicos no carcinoma fibromelar”, disse Sethupathy.
Os co-autores do estudo foram Jason Carter e Lindsey Dickerson, ambos membros do Laboratório Pilarisetti da Universidade de Washington. Bo Shui, pesquisador associado sênior do laboratório de Sethupathy, também foi coautor.
A pesquisa foi apoiada por financiamento da Fibrolamelar Cancer Foundation.
