Nenhuma explicação racional para a neuropatologia do Alzheimer do final do século XX deveria explicar a capacidade da Irmã Mary de lecionar no sétimo e oitavo anos durante 42 anos, continuar a lecionar a tempo parcial até aos 84 anos e ter um desempenho “notavelmente bom” na bateria cognitiva padronizada de Snowdon – apenas 19 anos após a sua morte. Tudo isso enquanto carregava um cérebro dentro do crânio, cujo exame post-mortem revelaria os densos depósitos de proteínas que toda a indústria farmacêutica passou as últimas duas décadas tratando como a suposta causa do declínio cognitivo relacionado ao Alzheimer. Houve uma discrepância entre o desempenho cognitivo vivido pela Irmã Mary e a sua patologia cerebral real, nas palavras do próprio Snowdon no seu artigo de 1997. Gerontologista“Mais extraordinário” é a sua própria longevidade extraordinária. Ele foi o “padrão ouro” do não estudo – um caso único que demonstrou, com poder substancialmente maior do que uma comparação estatística de qualquer grupo, que a relação entre o dano cerebral físico da doença de Alzheimer e a experiência clínica da demência era muito mais complexa do que o consenso científico existente.
A escolha metodológica que tornou possível o estudo de Nunn foi a decisão de Snowden de se concentrar numa população cujos estilos de vida confusos foram reduzidos a um nível que essencialmente nenhuma outra grande equipa epidemiológica tinha alcançado. Conforme descrito O artigo fundamental de Snowdon de 1997 no The Gerontologist resume os métodos e resultados iniciais da primeira década de operação do Non Study.As 678 freiras participantes tinham dietas semelhantes, estilos de vida semelhantes, horários de trabalho semelhantes, exposição semelhante a factores de stress socioeconómicos, histórias conjugais e reprodutivas semelhantes (nenhuma das irmãs era casada ou tinha filhos), níveis de escolaridade semelhantes e (o mais crítico) exposição igualmente mínima ao consumo excessivo de álcool e a estilos de vida irregulares. Riscos ocupacionais – o que confundiu o maior estudo epidemiológico do envelhecimento cognitivo. A variação que os investigadores puderam observar entre os membros da coorte era muito mais susceptível de reflectir os factores biológicos e genéticos que o estudo estava realmente a tentar investigar do que as diferenças de estilo de vida que normalmente inundam tais investigações na população em geral. As Irmãs Escolares de Notre Dame eram, essencialmente, uma população de investigação humana mais controlada do que qualquer outro grande grupo que tenha sido reunido para estudar o declínio cognitivo na velhice.
O que a autobiografia mostrou
A inovação metodológica mais marcante do Estudo das Freiras foi a descoberta por Snowdon e seus colegas de que cada irmã do grupo escreveu um ensaio autobiográfico de uma página no momento de ingressar em ordens religiosas – geralmente no final da adolescência ou início dos vinte anos – interpretado entre as idades de cerca de 925 e 955. Uma autobiografia monástica foi preservada nos arquivos da Ordem. A equipe de Snowden os resgatou. O corpus documental resultante, que a equipe analisou usando uma medida linguística chamada “densidade conceitual” (o número médio de proposições distintas expressas por dez palavras de prosa corrente), permitiu a Snowdon avaliar retrospectivamente as habilidades cognitivas de cada irmã por volta dos 22 anos de idade, e correlacionar suas medidas no início da vida com suas medidas no início da vida. 75 anos de sua vida. A correlação, quando a análise foi concluída e publicada no JAMA em 1996, era substancialmente mais forte do que qualquer outro preditor identificado pela equipa de Snowdon. Irmãs cujos ensaios sobre a infância foram escritos com alta densidade de ideias – frases com estruturas gramaticais complexas, múltiplas orações subordinadas e conteúdo proposicional denso – tinham significativamente menos probabilidade de desenvolver a doença de Alzheimer clínica aos setenta, oitenta e noventa anos. Irmãs cujos ensaios sobre a infância foram escritos com menos densidade de ideias – frases simples, vocabulário repetitivo, poucas proposições incorporadas – tinham maior probabilidade de desenvolver Alzheimer. Relação preditiva entre ensaio e diagnóstico em um intervalo de 60 anos.
Conforme detalhado Visão geral das conclusões centrais do estudo NAN da Dementia Care International e suas implicações para uma compreensão mais ampla da resiliência cognitivaA descoberta de competências linguísticas, nas décadas que se seguiram à sua publicação, tornou-se a fonte de uma das recomendações práticas mais duradouras que emergiram da comunidade de investigação sobre a doença de Alzheimer: que a manutenção do funcionamento mental ao longo da vida – especialmente a leitura complexa, a escrita e os tipos de raciocínio verbal que mantêm as redes neurais – proporciona uma protecção demonstrável até mesmo contra processos linguísticos. Patologia cerebral relacionada ao Alzheimer, mesmo quando essa patologia se desenvolve. O processo não consiste na ausência de placa e emaranhamento; Mecanismos são a capacidade armazenada do cérebro de agir apesar deles. No cérebro da Irmã Mary, na manhã da sua morte em 1993, a densidade das placas amilóides e dos emaranhados neurofibrilares de tau era semelhante à de uma pessoa típica de 80 anos no declínio da doença de Alzheimer clínica avançada. Irmã Mary, na manhã de sua morte em 1993, teve um desempenho notável em uma bateria cognitiva administrada pouco antes. A diferença entre as duas descobertas – mesma patologia, expressão clínica oposta – foi, pela análise cumulativa do estudo de Nunn, amplamente explicável em termos daquilo que a literatura mais ampla da neurociência passou a chamar de reserva cognitiva.
O que a pesquisa revela sobre a própria doença
As amplas implicações da investigação sobre a doença de Alzheimer são substanciais, dada a década desde que os resultados originais não-estudos começaram a aparecer na imprensa. conforme relatado Uma análise do BrainFacts.org sobre como as descobertas não relacionadas ao estudo mudaram a compreensão científica dos mecanismos biológicos da demênciaAs descobertas cumulativas da coorte de 678 irmãs complicaram significativamente a hipótese anteriormente dominante da “cascata amilóide” – que sustentava que o acúmulo de placas beta amilóides no cérebro é a causa imediata do declínio cognitivo que define a doença de Alzheimer e, portanto, pode reduzir a frequência das placas nos interneurônios. Para retardar ou prevenir a própria doença. Nenhum dos estudos refutou a hipótese amilóide. No entanto, demonstrou que a relação entre a carga de placas e a demência clínica era significativamente mediada por outros factores – nomeadamente a presença ou ausência de pequenos acidentes vasculares cerebrais nos vasos sanguíneos cerebrais, o aumento da densidade dos emaranhados neurofibrilares em certas regiões do cérebro e (como a dramatização mais clara da vida pessoal da Irmã Merriam) a reserva cognitiva. Ao longo da década, a pesquisa sobre Alzheimer tornou-se uma das observações isoladas mais citadas na literatura e contribuiu substancialmente para as mudanças radicais na reserva cefálica e na educação cefálica. O acúmulo de placas no cérebro é o alvo terapêutico certo para prevenir o declínio cognitivo induzido por doenças.
O estudo de Nan continuou por conta própria. por O Relatório Global Sisters cobre duas décadas de contribuições científicas contínuas para a investigação, com as suas descobertas originais mais citadas publicadas pela primeira vez.O último dos 678 participantes originais morreu por volta de 2020. O próprio David Snowdon aposentou-se da pesquisa ativa em 2008 e publicou uma versão em livro dos resultados da pesquisa, Envelhecendo com GraçaEm 2001. As amostras congeladas do cérebro são mantidas na Universidade de Minnesota, onde continuam a ser objeto de trabalho analítico da equipe de pesquisa sucessora de Snowden. Novas técnicas bioquímicas e de imagem desenvolvidas nas décadas desde que as amostras originais foram coletadas – técnicas que não existiam quando Snowdon iniciou o estudo em 1986 – foram aplicadas ao tecido preservado, gerando descobertas adicionais sobre os mecanismos moleculares subjacentes à patologia de Alzheimer e à resiliência cognitiva. As 678 irmãs da coorte original do estudo Nan, entre elas, contribuíram com mais cérebros individuais para a compreensão moderna do envelhecimento cognitivo humano do que qualquer outro grupo de estudo na história da pesquisa sobre demência. Em 1993, o cérebro de William R. Sister Mary, examinado por Marksberry e pela equipe original de neuropatologia do Kentucky, é um dos espécimes individuais mais citados em todo o campo. Ele viveu até os 101 anos com notável expressão de suas próprias habilidades cognitivas e morreu com um cérebro que, segundo todos os critérios neuropatológicos padrão, deveria tê-lo deixado com deficiência cognitiva pelo menos durante a última década de sua vida. A diferença entre estes dois factos é maior do que qualquer outro programa de investigação na epidemiologia moderna da doença de Alzheimer tentou explicar nos últimos 40 anos.
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