A doença hepática esteatótica relacionada à disfunção metabólica é agora a doença hepática mais comum em todo o mundo, afetando uma em cada três pessoas. Ela se desenvolve quando o excesso de gordura se acumula dentro das células do fígado, o que pode causar danos graves ao fígado e aumentar o risco de morte por doenças cardíacas e dos vasos sanguíneos.
Um estudo recente da Universidade de Barcelona sugere um possível avanço utilizando medicamentos já disponíveis. Os investigadores descobriram que dois medicamentos, pemafibrato e telmisartan, foram capazes de reduzir significativamente a gordura hepática em modelos animais da doença. Ainda mais encorajador, usar os dois juntos não só melhora a saúde do fígado, mas também reduz o risco cardiovascular.
Como as opções de tratamento para esta condição permanecem limitadas, os resultados apontam para uma potencial nova abordagem que pode ser mais segura e eficaz do que muitas terapias experimentais.
A pesquisa é liderada por Marta Allegret, professora da Faculdade de Farmácia e Ciências Alimentares da Universidade de Barcelona, e envolve a colaboração com vários grandes institutos de pesquisa, incluindo o Instituto de Biomedicina (IBUB) da UB, Fisiopatologia da Obesidade e Nutrição (CIBEROBN) e Universidade de Upweden (CIBEROBN).
Por que é importante reformular os medicamentos existentes?
Muitos medicamentos experimentais para a doença hepática esteatótica associada à disfunção metabólica (MASLD) – anteriormente conhecida como doença hepática gordurosa – não passaram pelos ensaios clínicos, muitas vezes por razões de segurança. Isto levou os cientistas a explorar a reorientação de medicamentos, que envolve a utilização de medicamentos já aprovados para outras condições.
Esta técnica pode ser mais rápida, mais económica e mais segura, especialmente nas fases iniciais da MASLD, que são geralmente assintomáticas.
“Focamos nessas fases para evitar que a doença progrida para fases mais graves. Mas para usar um medicamento nesta fase inicial é necessário que ele tenha um bom perfil de segurança em humanos”, explica Marta Allegret. “Por isso estudamos medicamentos já existentes no mercado para outras patologias, que se mostraram muito seguros e podem ter potencial benefício no tratamento da MASLD”, acrescenta.
A equipe testou um medicamento hipolipemiante (pemafibrato) e um medicamento para pressão arterial (telmisartan), ambos usados para controlar o risco cardiovascular. Atualmente, o pemafibrato é comercializado apenas no Japão, enquanto o telmisartan é amplamente prescrito em todo o mundo. “A mortalidade por doença cardiovascular é significativa em pacientes com MASLD, e muitas vezes esses dois fatores de risco coexistem nesses pacientes”, enfatizou Allegret.
Modelos animais revelam efeitos fortes
Para entender melhor como as drogas funcionam, os pesquisadores as testaram tanto em ratos quanto em larvas de peixe-zebra. O peixe-zebra tornou-se um modelo valioso para o estudo de doenças hepáticas porque o seu metabolismo e função hepática partilham semelhanças importantes com os humanos, além de permitir experiências mais rápidas e acessíveis.
Os resultados foram interessantes. A combinação de pemafibrato e telmisartan causa esteatose hepática devido a uma dieta rica em gordura e frutose. Em camundongos, meias doses de ambos os medicamentos juntos foram tão eficazes quanto doses completas dos medicamentos.
“A terapia combinada com medicamentos que atuam em diferentes vias patogênicas pode ser uma estratégia melhor do que a monoterapia, graças aos possíveis efeitos sinérgicos e à redução da toxicidade associada ao uso de doses mais baixas de cada medicamento”, observou Allegret.
Além de melhorar a saúde do fígado, o tratamento também pode reduzir a pressão arterial e os níveis de colesterol. “Ele reduz a pressão arterial e os níveis de colesterol, e tudo isso reduz o risco cardiovascular”, enfatiza.
Como as drogas funcionam de maneira diferente
O estudo também revelou que os dois medicamentos atuam por vias biológicas diferentes. Pela primeira vez, os investigadores identificaram um papel importante da proteína PCK1 na forma como o telmisartan reduz a gordura no fígado.
“A telmisartana é um medicamento que tem sido utilizado em outros modelos de LDAM, mas principalmente em estágios mais avançados da doença, e seus efeitos benéficos têm sido atribuídos principalmente aos efeitos antiinflamatórios e antifibróticos. Mas nos estágios iniciais da doença ainda não há inflamação ou fibrose, apenas acúmulo de lipídios.” O estudo explica.
Em animais com MASLD, os níveis de PCK1 no fígado foram inferiores ao normal. O tratamento com telmisartan restaura esses níveis, alterando a forma como o fígado processa os nutrientes.
“Esse aumento na PCK1 desloca o fluxo metabólico da síntese lipídica para a síntese de glicose. Esse aumento na produção de glicose poderia ser negativo se a glicose fosse exportada e armazenada no sangue, pois isso levaria ao diabetes, mas observamos que não é o caso”, disse o professor da UB.
Ainda cedo, mas encorajador
Embora os resultados sejam promissores, a pesquisa ainda está em fase inicial. Estas descobertas provêm de estudos em animais, e é necessário mais trabalho antes dos ensaios clínicos em humanos.
“Para se traduzir num tratamento para pacientes com MSLD, os estudos clínicos terão de mostrar que os benefícios observados em modelos animais também ocorrem em humanos”, disse Allegret.
A equipe está agora explorando se a mesma combinação de medicamentos pode funcionar em estágios mais avançados da doença, especialmente quando há fibrose hepática. Eles também estão desenvolvendo novos modelos que incluem doenças hepáticas e cardiovasculares para verificar se os benefícios se estendem além do fígado.
“Além disso, desenvolveremos um modelo duplo envolvendo fibrose hepática e doenças cardiovasculares para determinar se efeitos benéficos são observados não apenas no fígado, mas também na redução da aterosclerose”, concluiu.
