Um composto natural chamado obaculactona (OL) pode oferecer uma nova maneira de tratar a artrite reumatóide (AR), de acordo com um estudo publicado. Engenharia. OL é um triterpenóide tetracíclico isolado de Córtex Phellodendri. Os pesquisadores descobriram que ele promove a quebra da acil coenzima A tioesterase 1 (ACOT1) através da via ubiquitina-proteassoma e reduz os sintomas da artrite, restaurando o equilíbrio dos ácidos graxos insaturados.
Ajuda a explicar como o OL funciona na artrite reumatóide em nível molecular. Eles identificam o ACOT1 como um potencial novo alvo medicamentoso e sugerem que a correção do metabolismo interrompido dos ácidos graxos pode se tornar uma estratégia útil para o tratamento da AR.
Obakulactona reduz o inchaço e os danos nas articulações
Os pesquisadores testaram OL em ratos com artrite reumatóide induzida por adjuvante completo de Freund (CFA). Os animais receberam menos (50 mg·kg-1d-1), médio (100 mg·kg-1d-1) e alta (200 mg·kg-1d-1Dose de OL por 21 dias.
O tratamento reduziu significativamente o inchaço das articulações. Também ajuda a restaurar a estrutura normal da cartilagem e da sinóvia, o tecido que reveste o interior da articulação. Além disso, o OL aumentou alterações anormais nos órgãos imunológicos, incluindo o timo e o baço.
O composto também altera a atividade imunológica nas articulações. Isto reduziu os níveis anormalmente elevados de CD3+ Células T e CD68+ Macrófagos Ao mesmo tempo, muda os macrófagos do estado pró-inflamatório M1 (CD86) para o estado antiinflamatório M2 (CD206). OL também limitou o desenvolvimento de CD4+ As células T são células Th17 promotoras de inflamação.
Os exames de sangue mostraram que o OL reduziu várias moléculas inflamatórias de maneira dose-dependente. Estes incluem IL-1β, IL-6, IL-17 e TNF-α. O tratamento também reduziu os marcadores da artrite reumatóide, incluindo FR, CCP-Ab, CRP e MMP-3.
Restauração do metabolismo perturbado dos ácidos graxos
Os pesquisadores usaram técnicas multiômicas, incluindo metabolômica, imagens de espectrometria de massa MALDI e proteômica, para examinar como a OL afeta os processos biológicos em todo o corpo.
A sua análise mostrou que a artrite reumatóide perturbava a produção e o metabolismo de vários ácidos gordos insaturados. OL ajudou a corrigir essas anormalidades, incluindo ácido araquidônico, ácido linoléico e ácido α-linoléico.
Experimentos de laboratório também examinaram os efeitos do OL nos fibroblastos sinoviais (SFs) da AR. Essas células podem crescer demais na artrite reumatóide e contribuir para a inflamação, espessamento do tecido articular e danos à cartilagem e aos ossos.
OL retarda o crescimento de fibroblastos anormais, promove sua apoptose e reduz a secreção de citocinas inflamatórias.
ACOT1 é identificado como um alvo direto
Vários experimentos, incluindo ensaios de mudança térmica celular, termoforese em microescala e experimentos de ressonância plasmônica de superfície, mostraram que o OL se liga diretamente ao ACOT1.
Os pesquisadores mediram uma constante de dissociação (Kd) de (6,18 ± 0,26) μmol·L.-1 (analisado por termoforese em microescala (MST)) e (6,34 ± 0,38) μmol·L-1 (Analisado por Ressonância Plasmática de Superfície (SPR)).
OL aumentou a degradação proteasomal mediada pela ubiquitinação de ACOT1. Neste processo, as células fixam marcadores moleculares às proteínas e enviam-nas para o proteassoma, a maquinaria celular responsável pela decomposição de proteínas indesejadas.
A depleção de ACOT1 também reduz os níveis da proteína estearoil-CoA dessaturase-1 (SCD1) a jusante. Isso resulta na ativação limitada do transdutor de sinal Janus quinase (JAK) e do ativador da transcrição (STAT) e das vias de sinalização da proteína quinase B (AKT) da fosfoinositídeo 3-quinase (PI3K).
Essas vias ajudam a regular a sobrevivência, o crescimento, a inflamação e a fibrose celular. Ao suprimir sua atividade, o OL reduz as alterações inflamatórias e fibróticas no SF.
Experimentos e estudos de resgate adicionais utilizando inibidores apoiaram o mecanismo proposto. Os resultados indicam que o OL exerce seus efeitos antiinflamatórios, antiproliferativos e pró-apoptóticos, visando ACOT1, regulando a via do ácido araquidônico e afetando as vias de sinalização JAK-STAT/PI3K-AKT a jusante.
Uma potencial nova estratégia para a artrite reumatóide
A AR é uma doença autoimune sistêmica crônica que afeta aproximadamente 1% das pessoas em todo o mundo. Ocorre quando o sistema imunológico ataca erroneamente o tecido articular saudável, causando dor, inchaço, rigidez e danos progressivos. Os tratamentos existentes não funcionam igualmente bem para todas as pessoas e podem, por vezes, causar efeitos secundários graves.
Novas descobertas fornecem evidências pré-clínicas de que o OL pode servir como um potencial composto terapêutico para a artrite reumatóide. Eles destacam o ACOT1 e o metabolismo dos ácidos graxos insaturados como alvos promissores para o desenvolvimento futuro de medicamentos.
Como o estudo foi realizado em camundongos e células isoladas, serão necessárias mais pesquisas para determinar se o OL é seguro e eficaz em humanos.
