Cientistas da UCLA descobriram um grupo prejudicial de células imunológicas que se acumulam silenciosamente nos tecidos envelhecidos e no fígado de pessoas com doença hepática gordurosa. Quando essas células foram removidas em camundongos, a inflamação foi drasticamente reduzida e os danos ao fígado foram revertidos, embora os animais continuassem a seguir uma dieta pouco saudável.
Pesquisa, publicada A natureza está envelhecendoConcentra-se na senescência celular, um processo desencadeado pelo estresse no qual as células param de se dividir, mas não morrem. Estas células crónicas, muitas vezes chamadas de “células zombie”, permanecem activas nos tecidos e libertam um fluxo contínuo de sinais inflamatórios que podem danificar as células circundantes.
“As células senescentes são bastante raras, mas pense nelas como um carro avariado no 405”, disse Anthony Covarrubias, autor sénior do estudo e membro do Centro Eli e Edith Broad de Medicina Regenerativa e Investigação de Células Estaminais da UCLA. “Apenas um carro parado pode atrasar quilómetros de trânsito. Agora imagine cinco ou dez deles acumulando-se lentamente. É isso que estas células fazem num tecido: mesmo um pequeno número causa muitas perturbações.”
Resolvendo o mistério dos macrófagos
Durante anos, os investigadores questionaram se os macrófagos, as células imunitárias que patrulham o corpo e limpam os detritos, poderiam realmente estar senescentes. Muitos acreditavam que não conseguiriam. Uma razão para a confusão é que os macrófagos saudáveis já apresentam algumas das características moleculares observadas nas células senescentes, tornando difícil distinguir entre estados normais e disfuncionais.
A equipe da UCLA resolveu este problema identificando uma assinatura molecular clara. Eles descobriram que uma combinação de duas proteínas, p21 e TREM2, identificou de forma confiável macrófagos que estavam realmente sensibilizados e não funcionavam mais adequadamente, ao mesmo tempo que provocavam inflamação nos tecidos próximos.
Usando este marcador, os pesquisadores observaram uma mudança dramática com a idade. Em camundongos jovens, apenas 5% dos macrófagos hepáticos estavam senescentes. Em ratos idosos, este número aumentou para entre 60 e 80%, correspondendo estreitamente ao aumento da inflamação crónica do fígado observada com o envelhecimento.
Colesterol como gatilho chave
O envelhecimento não é o único fator por trás desse acúmulo. Os pesquisadores descobriram que o excesso de colesterol pode levar os macrófagos a um estado senescente. Quando macrófagos saudáveis foram expostos a níveis elevados de colesterol LDL no laboratório, pararam de se dividir, começaram a libertar proteínas inflamatórias e exibiram a mesma assinatura p21-TREM2.
“Fisiologicamente, os macrófagos podem regular o metabolismo do colesterol”, disse Ivan Salladay-Perez, primeiro autor do novo estudo e estudante de pós-graduação no laboratório Covarrubias. “Mas numa condição crónica, é patológico. E quando olhamos para a doença do fígado gorduroso, que é causada por excesso de nutrição e demasiado colesterol no sangue, esse excesso de colesterol parece ser um dos principais impulsionadores da população senescente de macrófagos.”
Isto levanta uma maior possibilidade de que dietas ricas em gordura e colesterol possam acelerar o envelhecimento biológico, promovendo a senescência dos macrófagos não apenas no fígado, mas também em outros órgãos, como o cérebro, o coração e os tecidos adiposos.
A limpeza de células senescentes reverte danos ao fígado
Para testar se a remoção destas células poderia melhorar a saúde, a equipa tratou ratos com ABT-263, um medicamento concebido para eliminar selectivamente células senescentes. O efeito foi dramático. Alimentar ratos com uma dieta rica em gordura e colesterol reduziu o tamanho do fígado de cerca de 7% do peso corporal para saudáveis 4-5%. O peso corporal também diminuiu cerca de 25%, de cerca de 40 gramas para cerca de 30 gramas.
Os fígados tratados parecem menores e mais saudáveis, com uma cor vermelha normal, em comparação com os fígados aumentados e amarelos observados em animais não tratados.
Os resultados sugerem que a simples remoção dos macrófagos senescentes pode levar a grandes melhorias metabólicas, mesmo sem alterar a dieta. “Isso foi o que me chocou”, disse Salladay-Perez. “A eliminação de células senescentes não apenas desacelera o fígado gorduroso – na verdade, o reverte.”
Evidência de doença hepática humana
Para explorar se as descobertas se aplicam aos seres humanos, os investigadores analisaram um conjunto de dados genómicos existentes a partir de biópsias de fígado humano. Eles descobriram que a mesma assinatura de macrófagos senescentes era significativamente maior em fígados doentes do que em fígados saudáveis. Isto sugere que a senescência dos macrófagos também pode contribuir para a doença hepática crónica humana.
O problema é particularmente premente em Los Angeles, onde cerca de 30-40% dos residentes têm doença hepática gordurosa, com taxas ainda mais elevadas nas comunidades latinas. As opções de tratamento são limitadas e ainda faltam ferramentas de detecção precoce.
“Esta é uma enorme crise de saúde pública em formação”, disse Covarrubias, que também é professor assistente de microbiologia, imunologia e genética molecular. “Estamos vendo doença hepática gordurosa em pessoas cada vez mais jovens. Portanto, estamos muito felizes por ter alguma contribuição para entender o que está causando isso e identificar os tipos de células que podemos atingir”.
Rumo a novos tratamentos e implicações mais amplas
Embora o ABT-263 funcione em camundongos, é muito tóxico para uso generalizado em humanos. A equipe de pesquisa planeja rastrear compostos seguros que possam atingir seletivamente macrófagos senescentes sem efeitos colaterais prejudiciais.
Eles também estão investigando se processos semelhantes ocorrem em outras doenças relacionadas à idade. No cérebro, por exemplo, a microglia, que são os macrófagos do sistema nervoso central, pode tornar-se senescente em condições como a doença de Alzheimer porque encontra grandes quantidades de detritos celulares.
Um processo compartilhado de envelhecimento e doença
As descobertas apoiam a hipótese da GeroScience, que propõe que um único mecanismo subjacente ao envelhecimento pode conduzir a múltiplas doenças. A este respeito, os macrófagos senescentes podem contribuir para condições que vão desde doença hepática gordurosa até aterosclerose, doença de Alzheimer e cancro.
“Se você realmente conseguir entender os mecanismos básicos que impulsionam a inflamação com o envelhecimento, poderá direcionar os mesmos mecanismos para tratar não apenas a doença hepática gordurosa, mas também a aterosclerose, o mal de Alzheimer e o câncer”, diz Salladay-Perez. “Tudo se resume à compreensão de como essas células crescem.”
O estudo foi apoiado pelos Institutos Nacionais de Saúde, pela Fundação Glenn para Pesquisa Médica, pela Federação Americana para Pesquisa do Envelhecimento e pelo Centro de Pesquisa em Diabetes da UCLA-UCSD.
