Os investigadores identificaram uma forma promissora de enfraquecer uma das principais defesas do cancro do pâncreas contra o tratamento. A abordagem centra-se no bloqueio do IL1RAP, um receptor que desempenha um papel central na sinalização inflamatória e ajuda a coordenar a rede de células que rodeiam o tumor pancreático.
O trabalho, liderado por pesquisadores do Sylvester Comprehensive Cancer Center, parte da Escola de Medicina Miller da Universidade de Miami, está agora caminhando para um ensaio clínico neoadjuvante inédito. O ensaio planejado combinará terapia direcionada a IL1RAP com quimioimunoterapia em pacientes com câncer de pâncreas operável antes da cirurgia.
Por que o câncer de pâncreas é tão difícil de tratar?
O câncer de pâncreas continua sendo um dos cânceres mais difíceis de tratar com sucesso. Um grande obstáculo é o microambiente tumoral, a complexa comunidade de células e tecidos estruturais que rodeiam o tumor que pode ajudar o cancro a sobreviver e a resistir ao tratamento.
Recentemente, a atenção concentrou-se em uma nova terapia direcionada ao KRAS que pode aumentar a sobrevida em pacientes com câncer metastático. No entanto, espera-se que leve anos para levar essa abordagem de tratamento aos pacientes com cancro do pâncreas operável, deixando uma necessidade urgente de estratégias adicionais para aqueles cujos tumores ainda podem ser removidos cirurgicamente.
No novo estudo, publicado Informações da JCIJashodeep Dutta, MD, e colegas descrevem como o IL1RAP ajuda a vincular células tumorais, células imunológicas e fibroblastos em um sistema coordenado que suporta a resistência ao tratamento.
Os tumores pancreáticos não sobrevivem por conta própria. Em vez disso, dependem fortemente das células vizinhas para os ajudar a adaptar-se, crescer e resistir ao tratamento.
“Quando visamos o IL1RAP, estamos bloqueando um receptor ‘auxiliar’ compartilhado, no qual muitos sinais inflamatórios dependem para transmitir suas mensagens”, disse Dutta, MD, oncologista cirúrgico pancreático e hepatobiliar, colíder do grupo de doenças do sítio gastrointestinal em Sylvester e autor sênior do estudo.
Interrompendo redes de inflamação do câncer de pâncreas
Como o IL1RAP atua como um ponto de controle compartilhado para múltiplos sinais inflamatórios, bloqueá-lo pode interferir em uma rede de suporte tumoral muito mais ampla.
Isso é importante no câncer de pâncreas porque os tumores geralmente criam um ambiente altamente inflamatório e suprimem o sistema imunológico. Este estado “inflamado, mas imunossuprimido” é uma das razões pelas quais a quimioterapia e a imunoterapia podem ser menos eficazes. Altos níveis de IL1RAP parecem ajudar a manter o crescimento do tumor e a resistência ao tratamento.
Se o IL1RAP estiver ajudando a manter as defesas do tumor, interrompê-lo pode facilitar a quebra dessas defesas.
Em estudos pré-clínicos, a equipe de Sylvester descobriu que a inibição da IL1RAP alterou o microambiente tumoral de várias maneiras importantes. As células imunossupressoras tornaram-se menos abundantes, enquanto as células T tornaram-se mais ativadas e mais capazes de funcionar. Os tumores também desenvolveram menos fibrose e responderam mais fortemente ao tratamento combinado.
Em vez de se concentrar apenas em matar diretamente as células cancerígenas, a estratégia foi concebida para mudar o ambiente circundante que as protege. Dutta disse que isso permitirá que os tratamentos existentes funcionem de forma mais eficaz.
Da pesquisa pré-clínica aos ensaios clínicos
Ao identificar o IL1RAP como uma potencial vulnerabilidade terapêutica e vincular a sua atividade à resposta ao tratamento, os investigadores estabeleceram as bases para testar a estratégia em pacientes.
Com base nas descobertas da fase inicial, Sylvester está agora avançando em um ensaio clínico neoadjuvante que combinará o tratamento direcionado a IL1RAP com quimioimunoterapia em pacientes. predominante Câncer de pâncreas antes da cirurgia.
“Levar este trabalho para ensaios clínicos é um marco no desenvolvimento do nosso programa de câncer gastrointestinal em Sylvester”, disse Dutta. “Estamos testando uma estratégia clara e centrada no paciente para inibir a IL1RAP usando um plano de tratamento que pode ser administrado na clínica”.
Como os pacientes receberão tratamento antes da cirurgia, os pesquisadores poderão examinar os tumores antes e depois do tratamento. Isto proporciona uma oportunidade invulgarmente directa para ver como a biologia do cancro de cada paciente muda em resposta ao tratamento.
“Cada nova abordagem nos ajuda a aprender mais”, disse o coautor do estudo Peter Hosen, MD, co-líder do Grupo de Doenças do Local do Câncer Gastrointestinal em Sylvester, diretor associado de pesquisa clínica no SPCRI e professor de medicina clínica na Miller School. “Este ensaio nos dá uma janela única para conectar diretamente a ciência aos resultados dos pacientes, o que é essencial para avançar neste campo.”
Ajude a levar pesquisas aos pacientes
Esta pesquisa é apoiada por uma bolsa de pesquisa translacional altamente competitiva da V Foundation concedida a Dutta e sua equipe. Este projeto faz parte de um pequeno grupo de esforços de pesquisa translacional selecionados a cada ano.
Os indicados às bolsas passam por um rigoroso processo nacional de revisão por pares antes de serem selecionados. As equipes selecionadas recebem US$ 800.000 ao longo de quatro anos para apoiar pesquisas “do banco ao leito” e ajudar a avançar novas estratégias de tratamento promissoras em ensaios clínicos em estágio inicial.
