Os cientistas descobriram um mecanismo de sobrevivência celular que ajuda a regenerar tecidos gravemente danificados e também pode explicar por que alguns tipos de câncer reaparecem após o tratamento.
Tecidos como a pele, bem como as camadas epiteliais que cobrem e revestem muitos órgãos, têm uma notável capacidade de regeneração após danos extensos. Os cientistas conhecem esta reação, chamada proliferação compensatória, há quase meio século. No entanto, a forma como as células desencadeiam um crescimento tão dramático permanece um mistério.
Este fenómeno foi documentado pela primeira vez na década de 1970, quando os investigadores expuseram larvas de moscas a altas doses de radiação. Apesar dos grandes danos ao tecido epitelial, as larvas foram capazes de regenerar asas totalmente funcionais. Desde então, respostas regenerativas semelhantes foram observadas em muitas espécies, incluindo humanos.
Agora, pesquisadores do Instituto Weizmann de Ciência afirmam ter identificado um mecanismo molecular que ajuda a explicar como funciona esse processo. Seu estudo, publicado em comunicação da naturezaO estudo aponta para um papel surpreendente das caspases, enzimas que ajudam a destruir as células.
Em vez de simplesmente promoverem a morte celular, as caspases podem aparentemente ajudar algumas células a tornarem-se resistentes à morte. Esses sobreviventes podem então participar na reconstrução do tecido danificado e estar mais bem equipados para resistir a lesões futuras. No entanto, essa mesma habilidade pode ter uma desvantagem perigosa. As células cancerígenas podem explorar este mecanismo de sobrevivência, contribuindo potencialmente para que os tumores regressem de uma forma mais agressiva e resistente ao tratamento.
A descoberta poderá, em última análise, ajudar os investigadores a desenvolver abordagens que encorajem a reparação de tecidos saudáveis, ao mesmo tempo que reduzem o risco de recorrência do cancro.
Quando a maquinaria de morte celular promove a sobrevivência
Uma das principais maneiras pelas quais o corpo elimina células indesejadas é através da apoptose, uma forma cuidadosamente controlada de “suicídio” celular. As células podem entrar em apoptose quando envelhecem, são danificadas ou recebem sinais moleculares que lhes dizem que seu tempo chegou ao fim.
Várias enzimas caspases estão envolvidas neste processo. Uma caspase iniciadora primeiro ativa a via, seguida por uma caspase efetora que cliva as proteínas dentro da célula destruída.
No entanto, durante as últimas duas décadas, os investigadores descobriram que as caspases apoptóticas não se limitam a matar células. Trabalhos realizados por cientistas de todo o mundo, incluindo o laboratório do Professor Eli Arama no Departamento de Genética Molecular de Weizmann, mostraram que estas enzimas também podem participar em processos biológicos essenciais para a vida.
Arama, um dos primeiros descobridores dessas funções não letais das caspases, suspeitou que elas também poderiam ajudar a impulsionar a proliferação compensatória.
Encontrar células que começam a morrer, mas permanecem vivas
Para investigar, uma equipe liderada pelo Dr. Tsil Braun do laboratório de Arma recriou o experimento clássico que originalmente revelou a proliferação compensatória. Os pesquisadores expuseram as larvas da mosca da fruta à radiação ionizante, mas desta vez usaram ferramentas genéticas modernas para acompanhar com mais detalhes a regeneração do tecido epitelial.
“Queremos identificar células que pressionam o botão de autodestruição, mas ainda sobrevivem”, explica Braun. “Para fazer isso, usamos um sensor retardado que informava células nas quais a caspase iniciadora havia sido ativada, mas ainda sobreviveu à radiação. Dessa forma, descobrimos uma população de células que chamamos de células DARE. Essas células não apenas sobreviveram à radiação – elas se multiplicaram, repararam o tecido danificado e reabasteceram cerca de metade em 48 horas.”
Esta descoberta levantou outra questão. Se as células DARE representassem aproximadamente metade do tecido reparado, de onde veio o restante?
Os pesquisadores encontraram um segundo grupo de células que também eram resistentes à morte. Estas células, chamadas células NARE, diferiam num aspecto importante: a sua caspase iniciadora nunca foi activada.
“Identificamos outra população de células resistentes à morte, mas, ao contrário das células DARE, elas não mostraram ativação da caspase iniciadora. Nós as chamamos de células NARE”, diz Braun. “Embora as células DARE contribuam, em última análise, para a regeneração dos tecidos, elas não podem fazer isso sozinhas: quando removemos as células DARE do sistema, a proliferação compensatória desapareceu completamente. Também descobrimos que as células mortas no tecido desempenham um papel na explosão da regeneração – as células DARE foram ativadas por sinais de seus vizinhos moribundos.”
Como Dare Sel ousa escapar da sentença de morte?
A equipe investigou ainda por que as células DARE poderiam sobreviver a níveis de radiação que fazem com que as células próximas sofram apoptose.
Eles descobriram que o processo de morte normalmente começa dentro das células dare. A caspase iniciadora é acionada, mas a caspase executora interrompe o caminho antes que possa completar a destruição da célula.
“Observamos que embora a caspase iniciadora esteja ativada nessas células, o processo de morte celular para ali e não avança para a próxima etapa”, explica Arama. “Suspeitamos que uma proteína conhecida como motor molecular fosse responsável por isso – ela poderia ligar a caspase iniciadora à membrana celular, impedindo-a de ativar a caspase executora. Na verdade, quando desligamos essa proteína motora, as células Dare começaram a morrer e a regeneração do tecido foi prejudicada.
Esta relação é especialmente importante porque os tratamentos contra o câncer, como a radiação, muitas vezes danificam tanto as células tumorais que elas se autodestroem.
Sobreviver à radiação torna as células mais difíceis de matar
Os tumores que reaparecem após a radioterapia são frequentemente mais agressivos e mais difíceis de tratar. Assim, os investigadores queriam saber se as células que sobrevivessem à dose inicial de radiação poderiam transmitir a sua resistência às futuras gerações de células.
“Queríamos entender se a resistência à morte foi herdada por descendentes de células resistentes à morte que sobreviveram à radiação inicial”, diz Arama. “Descobrimos que quando o mesmo tecido é irradiado uma segunda vez, o número de células que morrem durante as primeiras horas é metade daquele observado após a primeira irradiação, e a maioria das células mortas pertence à população NARE. Em outras palavras, descobriu-se que os descendentes das células DARE são excepcionalmente resistentes – até sete vezes mais resistentes à morte celular do que as células do tecido original. Isto pode ajudar a explicar por que os tumores recorrentes se tornam mais resistentes após a irradiação.”
As descobertas sugerem que sobreviver ao ataque inicial pode deixar um legado biológico duradouro. Os descendentes das células DARE eram muito mais difíceis de matar do que as células do tecido que nunca haviam sofrido exposição à radiação antes.
Essa característica pode ser extremamente útil quando um tecido saudável precisa se recuperar de uma lesão. Contudo, no cancro, a mesma vantagem de sobrevivência pode permitir que células perigosas persistam apesar do tratamento.
O ciclo de feedback mantém a regeneração sob controle
A regeneração rápida apresenta outro desafio. As células precisam se multiplicar o suficiente para repor o que foi perdido, mas esse crescimento deve eventualmente parar. Caso contrário, a resposta de reparação pode transformar-se numa proliferação descontrolada.
Na fase final do estudo, os pesquisadores descobriram um sistema de sinalização entre as células DARE e NARE que mantém esse equilíbrio.
“As células DARE aparentemente promovem o crescimento de células NARE próximas, secretando sinais de crescimento”, diz Arama. “Por sua vez, as células NARE secretam sinais que inibem o crescimento das células DARE. Na verdade, descobrimos um ciclo de feedback negativo entre as duas populações de células que inibe o crescimento excessivo.”
Esta troca permite que as duas populações celulares apoiem a regeneração, ao mesmo tempo que impõe limites ao crescimento excessivo.
Da reparação de tecidos ao tratamento do câncer
As experiências foram realizadas em moscas da fruta, pelo que serão necessárias pesquisas adicionais para determinar até que ponto mecanismos semelhantes funcionam nas pessoas. No entanto, o modelo da mosca da fruta ajudou repetidamente os cientistas a descobrir processos biológicos fundamentais que mais tarde se descobriu terem paralelos importantes nos humanos.
“Esperamos que, como costuma acontecer com os modelos de moscas, o conhecimento aqui adquirido possa ser traduzido na compreensão dos mecanismos que equilibram o crescimento e conferem resistência à morte celular nos tecidos humanos”, concluiu Arama. “Muitos cancros surgem em células epiteliais que perderam o controlo normal do crescimento, e muitos tratamentos convencionais contra o cancro visam causar a sua autodestruição através da apoptose. As nossas descobertas abrem caminho para a compreensão da razão pela qual tais tratamentos por vezes falham e como podem ser melhorados. Os resultados também apontam para novas formas pelas quais podemos ser capazes de acelerar a regeneração benéfica de tecidos saudáveis após uma lesão.”
As descobertas, portanto, destacam dois lados do mesmo sistema de sobrevivência biológica. Um mecanismo que permite que tecidos saudáveis se recuperem de danos catastróficos poderia ser potencialmente explorado para melhorar o tratamento. Ao mesmo tempo, compreender como as células cancerígenas podem tirar partido desse mecanismo pode revelar novas estratégias para evitar que os tumores escapem ao tratamento e regressem.
Também participaram do estudo Naama Afgin, Dra. Lena Sapozhnikov e Dra. Karen Yacobi-Sharon do Departamento de Genética Molecular de Weizmann; Dr. Ehud Sivan, da Unidade Central do Departamento de Ciências da Vida de Weizmann; Professor Andreas Bergmann da UMass Chan Medical School, Worcester, MA; e o professor Luis Alberto Baena-López do Centro de Biologia Molecular Severo Ochoa (CBM), Espanha.
O professor Eli Arama é titular da cátedra Harry Professorial de Pesquisa do Câncer e chefe do Crown Human Genome Center.
