A úlcera diabética crônica é uma das complicações mais difíceis que os cuidados de saúde modernos enfrentam. Mais de 131 milhões de pessoas em todo o mundo são afetadas e estas lesões estão associadas a custos de cuidados de saúde de aproximadamente 755 mil milhões de dólares por ano. Também apresentam riscos graves, incluindo amputação e morte, pelo que é importante compreender porque podem ser tão resistentes ao tratamento.
As células imunológicas desempenham um papel central na coordenação da resposta do corpo às lesões. No entanto, pesquisas anteriores muitas vezes prestaram menos atenção à forma como as diferentes populações de células imunológicas mudam ao longo do tempo, à medida que as feridas diabéticas passam por diferentes estágios de cicatrização. Esta questão foi examinada detalhadamente numa revisão abrangente por Yi Ru e colegas, analisando como uma vasta gama de células imunitárias se comportam durante o processo de cicatrização de feridas.
Como as células imunológicas moldam a cicatrização de feridas diabéticas
A revisão inclui monócitos, macrófagos, células dendríticas, neutrófilos, mastócitos, células B, células T e células assassinas naturais. Os pesquisadores se concentram em onde essas células aparecem durante os diferentes estágios de cura e como o diabetes pode atrapalhar seu comportamento normal.
É dada especial atenção aos monócitos e macrófagos. Os autores examinam como diferentes populações de monócitos mudam ao longo do tempo e avaliam os modelos conflitantes de polarização de macrófagos M1/M2. Durante a cicatrização normal, os monócitos migram para os tecidos danificados e se transformam em macrófagos. Esses macrófagos normalmente mudam de estados M1 pró-inflamatórios para estados M2 pró-reparativos, reduzindo assim a inflamação e promovendo a reparação tecidual.
Em feridas diabéticas, essa infecção pode surgir. Os macrófagos podem permanecer bloqueados num estado pró-inflamatório em vez de avançarem para a reparação, aumentando o dano tecidual e impedindo que a ferida progrida normalmente.
Neutrófilos e mastócitos podem manter a inflamação
Os neutrófilos estão entre as primeiras células do sistema imunológico a chegar após lesão tecidual. Eles ajudam a destruir patógenos e desencadear a resposta inflamatória inicial. No entanto, em feridas diabéticas, a formação de armadilhas extracelulares de neutrófilos pode ser mal regulada.
Esta atividade anormal pode aumentar a inflamação e danificar os tecidos através da liberação excessiva de proteases e espécies reativas de oxigênio.
Os mastócitos também contribuem para a cura, liberando histamina, serotonina e vários fatores de crescimento. Estas substâncias afetam a permeabilidade dos vasos sanguíneos e ajudam a recrutar células adicionais para a ferida. De acordo com a revisão, a desgranulação dos mastócitos varia significativamente entre lesões normais e diabéticas, e a ativação excessiva pode ajudar a manter a inflamação crônica.
As células dendríticas podem não conseguir limpar os detritos celulares
As células dendríticas também desempenham um papel importante na cicatrização de feridas. As células de Langerhans na epiderme e as células dendríticas na derme ajudam a ligar os ramos inatos e adaptativos do sistema imunológico, apresentando antígenos a outras células do sistema imunológico.
Evidências recentes sugerem que as células dendríticas tornam-se menos eficazes na eferocitose em feridas diabéticas. Este processo normalmente remove as células apoptóticas, mas quando funciona mal, o material celular morto pode acumular-se e continuar a desencadear sinais inflamatórios.
O transportador SLC7A11 parece ser um importante regulador deste processo. Sua atividade reduzida no diabetes pode prejudicar a função das células dendríticas e interferir na resolução da ferida.
As células T ajudam a controlar a inflamação e a reparar
Os linfócitos T, incluindo células T reguladoras e células T γδ, também ajudam a coordenar a cura e a controlar a inflamação.
As células T reguladoras normalmente suprimem a atividade imunológica excessiva e estimulam a produção de fatores envolvidos na remodelação tecidual. Nas feridas diabéticas, tanto o número como a função destas células podem diminuir, e esta redução está associada a uma cicatrização mais lenta.
As células T epidérmicas dendríticas são uma população especializada de células T γδ encontradas na pele. Eles produzem fator de crescimento semelhante à insulina 1 e outros fatores de crescimento que ajudam os queratinócitos a se multiplicarem e fecharem feridas. Em condições diabéticas, essas células apresentam menos atividade e reduzem a produção de citocinas.
As células B e as células assassinas naturais também desempenham um papel
As células B e as células natural killer têm sido menos estudadas na cicatrização de feridas, mas evidências emergentes sugerem que ambas fazem contribuições significativas.
As células B podem influenciar o tratamento através da produção de anticorpos e influenciando a polarização dos macrófagos. As células assassinas naturais ajudam a controlar a inflamação e a formação de novos vasos sanguíneos através da produção de citocinas e interações com outras células do sistema imunológico.
A revisão aponta para evidências recentes que mostram que o recrutamento de células B pode encorajar os macrófagos a adoptar estados M2, ajudando assim a reduzir a inflamação excessiva à medida que o tratamento avança.
Novos tratamentos podem reprogramar a resposta imunológica
Uma compreensão mais profunda do comportamento imunológico em feridas diabéticas pode abrir portas para novos tratamentos.
A revisão destaca avanços em terapias destinadas a modular diretamente a atividade imunológica, incluindo produtos biológicos anticitocinas tópicos que interrompem a sinalização inflamatória persistente. As abordagens que afetam a polarização dos macrófagos são particularmente promissoras, com vários medicamentos mostrando a capacidade de estimular estados M2 e induzir o rápido fechamento da ferida.
A terapia com células-tronco mesenquimais e vesículas extracelulares derivadas dessas células também pode fornecer amplos efeitos imunomoduladores. Biomateriais avançados e curativos inteligentes podem fornecer outra opção, fornecendo substâncias modificadoras do sistema imunológico diretamente na ferida.
Outras abordagens emergentes incluem tecnologias de lipozimas Janus projetadas para regular o equilíbrio redox e a homeostase imunológica, medicamentos reguladores de macrófagos que demonstraram benefícios em ensaios clínicos randomizados e superagonistas de IL-15 que promovem a atividade de células T epidérmicas dendríticas.
O tempo pode ser crítico para a cicatrização de feridas diabéticas
Os investigadores enfatizam que o tratamento eficaz depende não apenas das células imunitárias que são visadas, mas também de quando são atingidas.
As feridas diabéticas passam por estágios de inflamação, proliferação e remodelação, e cada estágio possui um ambiente imunológico diferente. Como resultado, os tratamentos que são úteis numa fase podem não ter o mesmo efeito noutra.
Abordagens futuras podem incluir planos de tratamento personalizados baseados no perfil imunológico de lesões individuais. Os investigadores também estão a explorar terapias combinadas que visam múltiplas populações de células imunitárias simultaneamente, enquanto questões não resolvidas sobre como os macrófagos devem ser classificados continuam a ser investigadas.
Os autores argumentam que uma melhor compreensão de como as populações de células imunológicas interagem ao longo do tempo poderia levar a tratamentos mais precisos e eficazes para as úlceras diabéticas, uma das complicações mais graves e frequentes da diabetes.
