A doença cardíaca congênita afeta cerca de dois em cada 100 recém-nascidos em todo o mundo, tornando-se um dos tipos mais comuns de defeitos congênitos. No entanto, os cientistas ainda estão trabalhando para entender por que essas anomalias cardíacas se desenvolvem.
Pesquisadores da Universidade de Copenhague identificaram agora um mecanismo celular até então desconhecido que pode fornecer uma parte importante da explicação.
“Descobrimos um novo sistema de comunicação no exterior da célula que é fundamental para a formação adequada do coração durante o desenvolvimento embrionário. Esta descoberta transforma a nossa compreensão do motivo pelo qual surgem alguns defeitos cardíacos congénitos. Poderíamos dizer que identificámos uma engrenagem vital numa máquina altamente complexa”, diz Lars Alan Larsen, especialista em doenças cardíacas congénitas e professor do Departamento de Medicina Celular e Molecular.
Uma pequena antena celular ajuda a orientar o desenvolvimento do coração
O mecanismo recentemente identificado opera dentro do cílio primário, uma estrutura microscópica em forma de antena que se estende desde a superfície da maioria das células do corpo.
Os cílios primários ajudam as células a detectar e interpretar os sinais químicos do ambiente. Esses sinais podem influenciar decisões celulares importantes, incluindo se a célula se divide, se move ou morre.
Os pesquisadores descobriram que três proteínas, TAK1, TAB2 e PKA-Cα, trabalham juntas como um centro de sinalização dentro desta antena celular. A sua actividade parece ser importante para a formação normal do coração.
“Estas proteínas actuam como instruções moleculares que dizem às células estaminais quando e como se desenvolverem em células do músculo cardíaco. No entanto, as mutações genéticas podem perturbar esta comunicação, levando a ‘defeitos na antena’, que podem levar a defeitos cardíacos congénitos”, explica Søren Tworup Christensen, professor de biologia celular no Departamento de Biologia.
doença cardíaca congênita
A doença cardíaca congênita refere-se a anormalidades estruturais do coração que surgem durante o desenvolvimento fetal.
Aproximadamente 2,3 a 2,5 milhões de recém-nascidos são afetados por doenças cardíacas congênitas a cada ano em todo o mundo. Estima-se que 16 milhões de pessoas vivam com doenças cardíacas congênitas (dados de 2023). No geral, esses números fazem dos defeitos cardíacos congênitos um dos defeitos congênitos mais comuns em todo o mundo.
Alguns defeitos cardíacos congênitos ocorrem como parte de uma síndrome genética mais ampla que também pode causar anormalidades em outras partes do corpo. Esses casos são conhecidos como cardiopatia congênita sindrômica. Quando uma criança tem uma cardiopatia congênita sem outras complicações, a condição é classificada como cardiopatia congênita não sindrômica. O estudo atual concentra-se em defeitos cardíacos sindrômicos.
Fonte: Federação Mundial do Coração e Fundação Dinamarquesa do Coração
Testando o mecanismo em peixe-zebra e células-tronco
Para investigar o mecanismo, os pesquisadores combinaram informações genéticas de pessoas com defeitos cardíacos congênitos com experimentos envolvendo peixes-zebra, células humanas e células-tronco de camundongos.
Ele começou estudando dados genéticos de vários milhares de pacientes com defeitos cardíacos congênitos. Os pesquisadores procuraram mutações raras e compararam a frequência com que alterações genéticas específicas apareciam em pacientes em comparação com indivíduos saudáveis. As variantes que apareceram com mais frequência entre os pacientes foram consideradas com maior probabilidade de contribuir para a doença.
A equipe então testou o que essas mudanças genéticas realmente fizeram.
Usando engenharia genética, os cientistas recriaram as mesmas mutações no peixe-zebra e examinaram como elas afetam a formação do coração. Os resultados mostraram que alterações nestes genes podem interferir no desenvolvimento normal do coração e reduzir a função cardíaca no peixe-zebra.
Os pesquisadores também estudaram diversos tipos de células em experimentos de laboratório. Esses testes permitiram examinar o sistema de sinalização com mais detalhes e determinar o que acontece quando suas vias de comunicação molecular são interrompidas.
Juntos, a genética do paciente e os resultados experimentais apontam para o cílio primário como uma parte importante do processo que pode contribuir para defeitos cardíacos congênitos.
“Examinámos os mecanismos de muitos ângulos diferentes e utilizando muitos métodos diferentes, que apoiam o que vemos nos pacientes. Portanto, estamos bastante confiantes de que este mecanismo também existe nos seres humanos”, diz Lars Allan Larsen.
O que é cílio primário?
O cílio primário é uma estrutura microscópica semelhante a uma antena que se projeta da superfície da maioria das células. Sua principal função é ajudar as células a compreender as informações de seu ambiente.
Ele pode detectar uma variedade de moléculas sinalizadoras, incluindo hormônios e fatores de crescimento, e converter esses sinais em instruções que direcionam o comportamento celular. Estas mensagens podem dizer a uma célula quando se deve dividir, alterar o seu metabolismo, produzir novos tecidos, mover-se ou morrer.
Os cílios primários são encontrados em quase todos os tipos de células e são especialmente importantes durante o desenvolvimento embrionário. Eles ajudam a coordenar a formação de órgãos, incluindo coração, cérebro e esqueleto. Devido a esse papel generalizado, os problemas da função ciliar podem afetar vários órgãos ao mesmo tempo.
Fonte: Lars Allan Larsen e Søren Tworup Christensen
Os efeitos podem se espalhar além do coração
Os pesquisadores também encontraram evidências de que esse mecanismo pode influenciar o desenvolvimento de outros órgãos além do coração.
As raras mutações examinadas no estudo foram identificadas em pessoas com a chamada doença cardíaca congênita sindrômica. Nestes casos, o defeito cardíaco faz parte de uma síndrome genética mais ampla que também pode afetar outras partes do corpo.
Experimentos com peixes-zebra, bem como estudos detalhados de cílios em outros tecidos, revelaram que o mesmo mecanismo celular pode contribuir para o desenvolvimento de múltiplos órgãos.
“Quando o mecanismo ciliar falha, geralmente também afeta o desenvolvimento de muitos outros órgãos. Isto pode explicar por que alguns pacientes com doença cardíaca congênita também apresentam defeitos e condições relacionadas que afetam o cérebro, os rins e o esqueleto. Este mecanismo fornece uma explicação unificadora para doenças que anteriormente lutávamos para compreender”, diz Søren Tworup Christensen.
Como já se sabe que os problemas que envolvem o cílio primário estão ligados a várias doenças genéticas raras, os investigadores acreditam que o sistema recentemente descoberto poderá, em última análise, melhorar a compreensão dos cientistas sobre uma vasta gama de doenças.
“Muitas doenças genéticas raras são causadas por alterações nos genes que afetam a função ciliar, mas os mecanismos subjacentes são mal compreendidos. Este novo conhecimento pode, em última análise, tornar mais fácil a identificação precoce dos pacientes e o desenvolvimento de tratamentos direcionados”, diz Lars Allan Larsen.
sobre o estudo
O estudo examina como uma via de sinalização específica dentro da antena das células, conhecida como cílio primário, afeta o desenvolvimento do coração durante o desenvolvimento embrionário. Os pesquisadores combinaram a análise genética de pacientes com defeitos cardíacos congênitos com experimentos envolvendo peixes-zebra, células-tronco de camundongos e modelos celulares.
As descobertas mostram que esta via de sinalização contribui para o desenvolvimento das células musculares cardíacas e para a formação adequada do coração durante a fase embrionária.
Como as evidências provêm principalmente de associações genéticas e modelos experimentais, os investigadores ainda não estabeleceram definitivamente como o mecanismo funciona nos seres humanos. No entanto, dizem que os resultados combinados fornecem fortes evidências de que o mesmo processo é relevante para as pessoas.
O estudo acaba de ser publicado na revista científica Biologia PLOS.
Os pesquisadores da Universidade de Copenhague que contribuíram para o estudo incluem: Søren Tworup Christensen, Lars Alan Larsen, Canon Dognelly, Oscar Kabar Thomsen, Daniel A. Baird, Yasmin Ali, Menachem VK Sarusi, Line Janet Jessen, Pauline Munck Truelsen, Johan Bay Mogensen, Maria Schröder Holm, Lorenzo Batto, Maria Diamanti, Jindriska Leishner Fialova e Lotte Bang Pedersen.
