As células cerebrais extraem constantemente material do fluido ao seu redor, incluindo nutrientes, moléculas sinalizadoras e fragmentos de sua própria superfície externa. Este processo, denominado endocitose, apoia a aprendizagem, a memória e a manutenção regular dos neurônios.
Os pesquisadores da Penn State identificaram agora uma estrutura até então desconhecida que pode regular grande parte desta atividade. A estrutura é uma rede localizada logo abaixo da superfície do neurônio e é conhecida como esqueleto periódico associado à membrana, ou MPS.
Um porteiro escondido dentro do neurônio
Em resultados publicados A ciência avançaA equipe mostrou que a MPS atua como um guardião físico para quase todos os principais tipos de endocitose. Construída a partir de anéis repetidos de proteínas, a estrutura já era conhecida por ajudar os neurônios a manterem sua forma. As novas descobertas sugerem que desempenha um papel mais activo, controlando onde e quando as substâncias entram na célula.
“Há muitos e muitos anos que tentamos compreender este mecanismo molecular, que tipo de maquinaria facilitaria este processo, visto que está associado a doenças neurodegenerativas”, disse Rubo Zhou, professor assistente de química, bioquímica e biologia molecular, e engenharia biomédica, estado pendente e autor do estudo. “Quando a endocitose – esta absorção e regulação de nutrientes – corre mal, acumulam-se proteínas que se acumulam no cérebro, o que é característico de doenças neurodegenerativas como Alzheimer e Parkinson.”
Zhou ajudou a descobrir a MPS em 2013 enquanto trabalhava como pesquisador de pós-doutorado na equipe de Harvard. Na época, os cientistas acreditavam que a estrutura servia principalmente como um sistema passivo de suporte interno. No novo estudo, Zhou e colegas usaram imagens de super-resolução em neurônios cultivados em laboratório e descobriram que o MPS se comporta como um controlador de tráfego celular, regulando todas as principais formas de endocitose.
Visualizando a captação celular em nanoescala
Os pesquisadores confiaram na microscopia avançada de super-resolução, que pode revelar estruturas em nanoescala – cerca de 10 mil vezes menores que a espessura de um fio de cabelo humano. Eles estudam neurônios cultivados em placas de Petri e produzem proteínas selecionadas dentro das células para que essas proteínas possam ser rastreadas.
Os cientistas então expuseram os neurônios a diferentes moléculas e observaram como as células os absorviam enquanto o MPS permanecia intacto. Eles alteram a estrutura danificando ou protegendo partes específicas, permitindo-lhes ver como os neurônios respondem quando a rede muda.
Quando a MPS é interrompida, os neurônios começam a absorver o material mais rapidamente. Isso indica que a rede geralmente retarda o processo e evita o consumo excessivo.
Os pesquisadores também descobriram que a estrutura pode contribuir para o seu próprio colapso. A endocitose rápida enfraquece a rede e desencadeia um ciclo de feedback positivo. O aumento da captação ativa o sinal molecular que direciona as proteínas dentro do neurônio para separar o citoesqueleto. Isso abre pontos de entrada adicionais e permite a entrada de mais nutrientes e proteínas.
“Descobrimos que esse esqueleto de membrana regula ativamente o processo de absorção de nutrientes pelos neurônios”, disse Zhou. “Você pode pensar nisso como um porteiro, protegendo essa barreira física para não permitir a entrada de nutrientes. Quando um neurônio precisa de um nutriente específico, esses porteiros abrirão os portões e deixarão entrar.”
Zhou explicou que essa flexibilidade pode aumentar a atividade dos neurônios para responder mais rapidamente. No entanto, o mesmo processo pode ser prejudicial se não for mais devidamente regulamentado.
Uma possível ligação com a doença de Alzheimer
Para investigar essa possibilidade, os investigadores desenvolveram experiências celulares que imitam as fases iniciais da doença de Alzheimer. Eles fazem com que os neurônios produzam altos níveis de proteína precursora de amilóide (APP), um marcador chave associado à doença.
À medida que o MPS enfraquece, os neurônios entram no aplicativo mais rapidamente. Depois de entrar nas células, a APP é clivada em amiloide-B42, um fragmento tóxico fortemente associado à doença de Alzheimer. Neurônios com MPS danificado acumulam quantidades maiores dessas moléculas prejudiciais e exibem mais marcadores de morte celular.
“Desenvolvemos um modelo que é muito semelhante à doença de Alzheimer e descobrimos que em alguns neurônios envelhecidos ou em condições patológicas, a endocitose de proteínas tóxicas foi aumentada, o que causou condições estressantes, levando eventualmente à morte dos neurônios”, disse Jinyu Fei, estudante de graduação do Departamento de Química da faculdade e autor do estudo da Penn Eberly State.
Um potencial novo alvo de tratamento
Os resultados sugerem que a MPS pode atuar como uma barreira protetora nos neurônios, retardando a absorção de App e limitando o acúmulo de moléculas tóxicas. Como se sabe que a estrutura se deteriora durante o envelhecimento e doenças neurodegenerativas, a sua degradação pode empurrar os neurónios para um ciclo vicioso que envolve maior produção de amiloide, maior comprometimento estrutural e, em última análise, morte celular.
Proteger ou estabilizar esta estrutura pode oferecer uma nova maneira de retardar a neurodegeneração, disseram os pesquisadores.
“Acreditamos que isso poderia abrir a porta para futuras terapias, como o direcionamento de proteínas para tratar doenças neurodegenerativas”, disse Fei. “Preservar ou estabilizar a MPS pode fornecer uma forma de retardar as alterações celulares ocultas precoces que precedem os sintomas de Alzheimer”.
Outros autores do artigo são Yuanmin Zheng, doutorando em engenharia biomédica; Caden LaLonde, estudante de pós-graduação do quarto ano com especialização em bioquímica e biologia molecular; e Yuan Tao, estudante de pós-graduação do Huck Institute of Life Sciences da Penn State.
Os Institutos Nacionais de Saúde financiaram este trabalho.
