Nova pesquisa publicada na Northwestern Medicine comunicação da natureza Acontece que uma substância produzida quando as bactérias intestinais digerem a fibra alimentar pode deixar uma marca molecular durável nas células que revestem o intestino. Esta impressão parece promover a tolerância imunológica e pode ajudar a proteger contra condições como a doença inflamatória intestinal, mesmo após o término da exposição ao metabólito.
Yingzhi Kang, PhD, professor de gastroenterologia Stanley Gradowski e professor de microbiologia-imunologia e patologia, foi o autor sênior e co-correspondente do estudo.
Os pesquisadores dizem que os resultados apoiam a ideia de que compostos benéficos produzidos por micróbios intestinais podem efetivamente “treinar” o revestimento intestinal, ajudando a manter a tolerância imunológica ao longo do tempo.
“Nosso laboratório está interessado há muito tempo em como a microbiota intestinal regula as respostas imunológicas nas superfícies da mucosa intestinal”, disse Tianming Yu, PhD, professor assistente de pesquisa em medicina no Departamento de Gastroenterologia e Hepatologia, primeiro e coautor correspondente do estudo. “Os ácidos graxos de cadeia curta (SCFAs), que são produzidos pelas bactérias intestinais durante a fermentação da fibra alimentar, são conhecidos por terem efeitos antiinflamatórios no intestino”.
Como o butirato pode afetar a imunidade intestinal
No entanto, uma questão maior permanece sem solução, disse Yu.
“Uma grande porção de butirato no intestino é rapidamente absorvida e metabolizada pelas células epiteliais intestinais (IEC), o que limita a quantidade de butirato livre que pode atingir diretamente as células imunológicas subjacentes”, disse Yu. “Isso nos levou a perguntar se o butirato poderia atuar através dos IECs para regular a imunidade intestinal”.
Para investigar, os pesquisadores forneceram aos ratos butirato na água potável por um determinado período de tempo e então encerraram o tratamento. Duas semanas após a retirada do butirato, as células T CD4+ ainda produziam níveis elevados de IL-10, uma importante citocina anti-inflamatória que ajuda a controlar a inflamação intestinal.
Os ratos tratados também foram mais resistentes à colite induzida quimicamente. Comparados aos animais não tratados, eles perderam peso, apresentaram menos sinais de inflamação e sofreram danos menos graves nos tecidos. Segundo o estudo, essa proteção dependia da sinalização da IL-10.
Os investigadores também determinaram que os efeitos duradouros não resultaram de alterações no microbioma intestinal. Em experimentos envolvendo camundongos livres de germes, que não possuíam todos os germes, o butirato criou, no entanto, um ambiente persistente de regulação imunológica.
“Descobrimos que o tratamento oral com butirato induz uma resposta imunorreguladora sustentada no intestino, levando ao aumento da produção de IL-10 nas células T CD4+ e à proteção contra a inflamação intestinal, mesmo após a interrupção do tratamento com butirato”, disse Yu. “Este efeito também foi observado em ratos livres de germes, sugerindo que o butirato pode estabelecer um ambiente intestinal estável que não depende de estimulação microbiana constante”.
As células intestinais podem armazenar um sinal biológico permanente
Yu e colegas concentraram-se em seguida nas células epiteliais intestinais (IECs), que formam a fronteira física entre o corpo e o microbioma. Em experiências de laboratório, as células epiteliais expostas ao butirato produziram fortes aumentos na produção de IL-10 em células T de ratinho e humanas.
“Descobrimos ainda que o meio condicionado de IECs tratados com butirato induziu fortemente células T CD4+ produtoras de IL-10 em sistemas de cultura de células T humanas e de camundongos”, disse Yu. “Essas descobertas sugerem que as IECs secretam certos fatores imunorreguladores após o tratamento com butirato, e esses fatores podem atuar nas células T”.
A equipe então usou a análise metabolômica para descobrir moléculas que pudessem transportar esse sinal. Um possível candidato foi a N1-acetilspermidina. Yu disse que o composto aumentou a produção de IL-10 nas células T e parece ser responsável por parte da atividade de regulação imunológica gerada pelas células epiteliais expostas ao butirato.
“Mecanisticamente, descobrimos que o butirato atua nas IECs e induz a ativação transcricional e epigenética sustentada de Sat1, uma enzima biossintética de acetilpoliamina”, disse Yu. “Este metabólito promove a produção de N1-acetilspermidina, que contribui para a capacidade do meio condicionado por IEC tratado com butirato de induzir a produção de IL-10 em células T CD4⁺.”
Os resultados desafiam a ideia tradicional de que as células epiteliais intestinais são principalmente respondedoras transitórias, cujo papel principal é atuar como barreira. Em vez disso, as descobertas sugerem que estas células podem manter um registo molecular duradouro de sinais benéficos do microbioma.
“A importância deste trabalho é que ele identifica um mecanismo pelo qual um metabólito derivado da microbiota pode criar crosstalk de células T epiteliais duráveis”, disse Yu. “O epitélio intestinal é frequentemente visto como uma barreira de curta duração que responde rapidamente aos estímulos luminais. Nossas descobertas sugerem que ele também pode reter uma marca duradoura da sinalização do metabólito microbiano. O estudo também introduz a ideia de que metabólitos microbianos benéficos podem ‘treinar’ IECs para manter a tolerância imunológica ao longo do tempo.”
Implicações potenciais para doença inflamatória intestinal
Mais pesquisas serão necessárias para confirmar as descobertas e determinar se o mesmo mecanismo funciona nas pessoas, mas Yu disse que o trabalho poderá eventualmente ter implicações para as doenças inflamatórias intestinais.
“Um próximo passo importante é determinar como esta via metabólica epitelial funciona nas doenças intestinais humanas, particularmente em pacientes com doença inflamatória intestinal”, disse Yu. “Estamos interessados em testar se a via butirato-Sat1-N1-acetilspermidina está alterada em IECs humanos e se isso está relacionado à regulação imunológica ou à atividade da doença.”
Os pesquisadores também pretendem investigar outros metabólitos que possam contribuir para o efeito. A própria N1-acetilspermidina não foi a única responsável por toda a atividade de regulação imunológica observada nas experiências.
No longo prazo, Yu disse que as descobertas podem expandir a compreensão dos cientistas sobre a relação entre a dieta, os metabólitos produzidos pelos micróbios intestinais e o revestimento intestinal.
“Muitos estudos concentraram-se em como a inflamação pode deixar memória prejudicial nas células epiteliais, mas as nossas descobertas mostram que os metabolitos microbianos benéficos também podem estabelecer programas epiteliais protetores”, disse ele. “Compreender como a dieta, os metabólitos derivados da microbiota e a inflamação moldam a memória epitelial intestinal pode abrir novas direções para restaurar a tolerância imunológica intestinal na doença inflamatória intestinal”.
Wenjing Yang, MD, PhD, professor assistente pesquisador de medicina na Divisão de Gastroenterologia e Hepatologia, foi co-primeiro autor do estudo.
Os coautores adicionais de Feinberg incluem Suxia Yao, MD, professora associada de pesquisa em medicina no Departamento de Gastroenterologia e Hepatologia; e Parambir Dulai, MD, professor associado de medicina no departamento de gastroenterologia e hepatologia.
Kang, Yu, Yang, Yao e Dulai são membros do Centro de Imunobiologia Humana.
O estudo foi apoiado pelas bolsas DK135193, DK124132 e DK145439 do National Institutes of Health.
