As células cancerígenas têm uma capacidade extraordinária de sobreviver a tratamentos que danificam o seu ADN. Uma razão é que eles dependem de sistemas de reparação sofisticados que podem reparar danos genéticos que de outra forma os matariam. O mais importante desses sistemas é a recombinação homóloga, um processo de reparo de DNA altamente preciso que depende de proteínas como RAD51 e CHK1.
As terapias contra o câncer conhecidas como inibidores de PARP foram projetadas para explorar as deficiências no reparo do DNA. Embora estes medicamentos tenham tido sucesso contra certos tumores, muitos cancros eventualmente se adaptam. Ao recuperarem a capacidade de reparação do ADN, tornam-se resistentes ao tratamento e continuam a crescer.
Agora, investigadores liderados por Kyungjae Myung, diretor do Centro de Integridade Genómica do Instituto de Ciências Básicas (IBS), trabalhando com Joo-Yong Lee da Universidade de Chungnam, identificaram uma forma possível de superar essa resistência. Em vez de visar as mutações genéticas, a equipa encontrou uma forma de desestabilizar a maquinaria das células cancerígenas utilizada para reparar o ADN.
Direcionamento de proteínas de reparo de DNA
As proteínas de reparo do DNA são constantemente produzidas e removidas dentro das células para manter um equilíbrio saudável. Os investigadores descobriram que perturbar este equilíbrio pode tornar as células cancerígenas incapazes de lidar com os danos no ADN.
Usando um sistema de triagem baseado em células projetado para identificar reguladores das respostas transcricionais ao estresse, a equipe identificou uma pequena molécula chamada UNI418. Quando as células cancerígenas foram expostas ao UNI418, os níveis de proteínas complexas de reparação do ADN, incluindo RAD51 e CHK1, foram significativamente reduzidos. Sem quantidades adequadas destas proteínas, as células lutam para reparar o ADN danificado.
Para entender por que isso aconteceu, os pesquisadores investigaram como as proteínas estavam sendo reguladas. Seus experimentos mostraram que o UNI418 ativa uma via de eliminação de proteínas chamada complexo Cul4A ubiquitina ligase. Este sistema identifica proteínas específicas para destruição, destruindo efetivamente os principais componentes da rede de reparo do DNA.
O coautor correspondente, Professor Joo-Yong Lee, disse: “Identificamos um mecanismo pelo qual as principais proteínas de reparo do DNA são ativamente degradadas dentro da célula. Isso fornece uma nova maneira de regular a recombinação homóloga além da mutação genética”.
Como o UNI418 desencadeia a destruição de proteínas
A equipe examinou então como o UNI418 ativa essa via de degradação. Eles descobriram que a molécula interferia em um processo de sinalização envolvido no metabolismo do inositol fosfato, levando a níveis mais baixos de uma molécula conhecida como IP6.
Em circunstâncias normais, o IP6 ajuda a manter a atividade do Cul4A sob controle. Quando o nível IP6 cai, essa restrição é removida, permitindo que o mecanismo de degradação se torne mais ativo.
Uma vez ativado, Cul4A trabalha em conjunto com uma proteína adaptadora chamada WDR5 para direcionar proteínas de reparo de DNA, como RAD51, para destruição. À medida que estas proteínas desaparecem, a recombinação homóloga é efetivamente interrompida.
O resultado é uma condição que se assemelha à deficiência de reparação do ADN, mesmo em células cancerígenas que anteriormente recuperaram a sua capacidade de reparação. Esta descoberta pode ser particularmente importante para superar a resistência aos inibidores de PARP, que continua a ser um grande obstáculo no tratamento do cancro.
Restaurando a sensibilidade aos medicamentos contra o câncer
Os investigadores testaram se a inibição da reparação do ADN desta forma poderia melhorar a eficácia das terapias existentes. Em vários estudos baseados em células, o UNI418 tornou as células cancerígenas muito mais sensíveis aos inibidores de PARP.
O efeito foi particularmente marcante nas células cancerígenas que já se tinham tornado resistentes ao tratamento com inibidores de PARP. Neste caso, o UNI418 restaurou a capacidade de resposta celular ao medicamento.
O coautor correspondente, Diretor Kyungjae Myung, acrescentou: “Ao prejudicar o sistema de reparo do DNA, podemos ressensibilizar os tumores que se tornaram resistentes às terapias existentes. Isso sugere uma nova estratégia para ampliar a eficácia dos inibidores de PARP”.
A equipe também avaliou a abordagem em modelos animais. Em testes de xenoenxerto tumoral, o UNI418 retardou o crescimento do tumor, particularmente quando usado em conjunto com o inibidor de PARP, olaparibe. Notavelmente, também foram observados benefícios em modelos concebidos para imitar cancros resistentes ao tratamento.
Estes resultados sugerem que as células cancerígenas permanecem fortemente dependentes das vias de reparação do ADN, mesmo após desenvolverem resistência à terapia. Perturbar a estabilidade das proteínas de reparação revela uma vulnerabilidade da qual os tumores continuam a depender.
Uma nova ligação entre metabolismo e estabilidade do genoma
Além das suas potenciais aplicações terapêuticas, a investigação descobriu uma ligação inesperada entre o metabolismo celular e a reparação do ADN.
Ao mostrar que a sinalização IP6 afeta a via de degradação da proteína Cul4A, o estudo revela um mecanismo até então desconhecido envolvido na manutenção da estabilidade do genoma. Os resultados sugerem que os processos metabólicos podem afetar diretamente a eficácia com que as células reparam o DNA.
O coautor correspondente, Diretor Kyungjae Myong, comentou: “Este estudo mostra que a regulação da estabilidade das proteínas de reparo do DNA pode afetar diretamente a sobrevivência das células cancerígenas. Ele também destaca uma nova direção terapêutica para superar a resistência aos medicamentos”.
Embora o próprio UNI418 exija desenvolvimento e testes adicionais, o mecanismo subjacente fornece uma nova estrutura promissora para futuras terapias combinadas. O trabalho sugere que os cancros resistentes podem ser novamente enfraquecidos, não através da alteração dos seus genes, mas através da quebra dos mecanismos de reparação que os ajudam a sobreviver.
O estudo foi publicado Comunicação da natureza.
