Pesquisadores da Escola de Medicina Perelman da Universidade da Pensilvânia identificaram uma proteína imunológica no cérebro que pode desempenhar um papel importante na progressão da doença de Parkinson (DP). Suas descobertas, publicadas Neurôniosugere que o bloqueio desta proteína com anticorpos monoclonais pode eventualmente levar a tratamentos que retardam a doença nas suas fases iniciais.
A proteína, conhecida como glicoproteína não metastática do melanoma B (GPNMB), parece ajudar os danos malignos relacionados ao Parkinson a se espalharem de uma célula cerebral para outra. Os cientistas dizem que direcioná-la poderia oferecer uma nova estratégia para retardar a progressão da doença ao longo do tempo.
“Muitos pacientes com doença de Parkinson são diagnosticados em um estágio inicial, quando os sintomas são relativamente leves, mas atualmente não existem tratamentos que retardem a progressão”, disse a autora principal, Alice Chen-Plotkin, MD, Parker Family Professor of Neurology. “Estes resultados preliminares são um passo promissor para o desenvolvimento de tais tratamentos”.
Como a doença de Parkinson se espalha para o cérebro
A doença de Parkinson afeta mais de um milhão de americanos e cerca de 90.000 pessoas são diagnosticadas nos Estados Unidos a cada ano. Embora os pesquisadores ainda não entendam completamente o que causa a doença, os cientistas sabem há anos que ela se espalha pelo cérebro em estágios lentos.
Uma proteína chamada alfa-sinucleína é central neste processo. Na doença de Parkinson, a alfa-sinucleína forma aglomerados anormais dentro dos neurônios. Esses aglomerados danificam as células afetadas e podem então migrar para neurônios saudáveis próximos, onde continuam a se espalhar.
Os sintomas pioram à medida que mais partes do cérebro são afetadas. Os pacientes podem sentir tremores, dificuldade para caminhar, problemas de equilíbrio e dificuldade para engolir.
Os tratamentos atuais, incluindo levodopa e estimulação cerebral profunda, podem ajudar a reduzir os sintomas. No entanto, nenhuma terapia aprovada demonstrou retardar ou interromper a progressão subjacente da doença de Parkinson.
Células imunológicas no cérebro podem ajudar a alimentar a progressão da doença
Num estudo anterior publicado em 2022, Chen-Plotkin e colegas identificaram o GPNMB como uma molécula chave envolvida na proliferação de alfa-sinucleína nos neurónios. Esta descoberta torna a proteína um alvo promissor para terapias futuras.
No novo estudo, a equipe de pesquisa descobriu que a microglia, células do sistema imunológico do cérebro, é uma importante fonte de GPNMB na doença de Parkinson. Quando os neurônios são danificados ou começam a morrer, a micróglia próxima responde produzindo maiores quantidades da proteína.
As enzimas então clivam parte do GPNMB da superfície celular, permitindo que ele se mova livremente entre as células cerebrais.
Usando experiências laboratoriais pré-clínicas com neurônios cultivados, os pesquisadores desenvolveram anticorpos projetados para bloquear o GPNMB. Os anticorpos evitam com sucesso que a patologia da alfa-sinucleína se espalhe de uma célula para outra.
“Essas descobertas sugerem que a doença de Parkinson pode ser impulsionada por um ciclo de auto-reforço – a alfa-sinucleína se acumula nos neurônios, causando danos neuronais. A lesão neuronal desencadeia a liberação de GPNMB, que acelera a proliferação da alfa-sinucleína, levando a danos adicionais”, disse Chen-Pilot. “Esperamos que interromper este ciclo desacelere ou interrompa a propagação da alfa-sinucleína através do cérebro e a subsequente neurodegeneração”.
A análise do cérebro humano apoia os resultados
Para testar se as descobertas eram relevantes em humanos, os pesquisadores analisaram amostras de tecidos de 1.675 cérebros armazenados no Penn Brain Bank.
A equipe descobriu que indivíduos portadores de variantes genéticas associadas à maior produção de GPNMB também apresentavam patologia de alfa-sinucleína mais extensa. Segundo os investigadores, isto fornece fortes evidências de que o GPNMB desempenha um papel importante na progressão da doença de Parkinson em humanos.
É importante ressaltar que níveis elevados de GPNMB não foram associados a marcadores associados a outras condições neurodegenerativas, incluindo a doença de Alzheimer.
“Esses resultados são promissores para modelos laboratoriais e análises de tecidos cerebrais humanos, mas ainda temos muito trabalho a fazer antes que esta terapia possa ser traduzida em humanos”, disse Chen-Plotkin. “Dito isto, estes resultados são encorajadores à medida que continuamos a trabalhar em direção a um novo tratamento para a DP”.
A pesquisa recebeu apoio dos Institutos Nacionais de Saúde (R37 NS115139, P30 AG010124, U19 AG062418, P01 AG084497), SPARK-NS, Parker Family Chair e Lipman Family Fund.
