Cientistas da Escola de Medicina Icahn do Monte Sinai reverteram com sucesso o envelhecimento das células-tronco formadoras de sangue em ratos, reparando defeitos em estruturas conhecidas como lisossomos. Resultados, publicados Células são células-troncoapontam a disfunção lisossômica e a superativação como as principais causas do envelhecimento das células-tronco e mostram que a restauração da atividade lisossômica adequada pode rejuvenescer células-tronco antigas e melhorar sua capacidade de regenerar células sanguíneas e imunológicas.
Os lisossomos atuam como centro de reciclagem interno da célula. Eles decompõem proteínas, ácidos nucléicos, carboidratos e lipídios, ajudando as células a descartar resíduos e a reutilizar materiais para processos biológicos essenciais. Eles também armazenam nutrientes que podem ser liberados quando necessário. Devido a essas funções, os lisossomos são importantes para manter o metabolismo celular, que inclui tanto o catabolismo (quebrar moléculas complexas a partir de moléculas simples) quanto o anabolismo (construir moléculas simples a partir de moléculas simples).
A equipe de pesquisa se concentrou nas células-tronco hematopoiéticas (HSCs), que são células-tronco raras e de longa vida encontradas na medula óssea que produzem todo o sangue e células imunológicas do corpo. O estudo foi liderado por Saghi Ghaffari, MD, PhD, professor de biologia celular, de desenvolvimento e regenerativa na Escola de Medicina Icahn e membro do Instituto de Células-Tronco da Família Negra.
À medida que as pessoas envelhecem, estas células estaminais perdem gradualmente a sua capacidade de reparar e reabastecer o sistema sanguíneo. Este declínio enfraquece as defesas imunitárias e contribui para o aumento do risco de infecções observado em adultos mais velhos. As HSCs senescentes também estão associadas à hematopoiese clonal, uma condição assintomática considerada pré-maligna que aumenta o risco de câncer no sangue e doenças inflamatórias. Essa condição se torna mais comum com a idade.
De acordo com a American Cancer Society, a idade e o tabagismo são os dois fatores de risco mais fortes associados ao risco de desenvolver câncer em cinco anos. Dados do Relatório de Vigilância, Epidemiologia e Resultados Finais do Instituto Nacional do Câncer mostram que a idade média no diagnóstico do câncer é de 67 anos.
Restaurando células-tronco antigas para um estado jovem
Os pesquisadores descobriram que os lisossomas nas HSCs envelhecidas tornam-se excessivamente ácidos, danificados, degradados e anormalmente ativos. Estas alterações perturbam tanto o equilíbrio metabólico como a estabilidade epigenética das células estaminais.
Usando transcriptômica unicelular e ensaios funcionais, a equipe descobriu que o bloqueio dessa atividade lisossômica excessiva com um inibidor vacuolar da ATPase restaurou a saúde lisossômica e melhorou a função das células-tronco sanguíneas senescentes.
Após o tratamento, as células-tronco antigas começam a se comportar novamente como células jovens e saudáveis. Eles ganharam a capacidade de se reproduzir de forma eficaz, produzir células sanguíneas e imunológicas saudáveis e gerar células-tronco saudáveis adicionais. As células tratadas apresentam metabolismo e desempenho mitocondrial melhorados, padrões epigenéticos mais saudáveis, inflamação reduzida e menos sinais inflamatórios prejudiciais que podem danificar tecidos por todo o corpo.
“Nossas descobertas revelam que o envelhecimento das células-tronco do sangue não é um destino irreversível. As células-tronco do sangue antigas têm a capacidade de voltar a um estado jovem; elas podem voltar”, disse o Dr. Ghaffari. “Ao desacelerar os lisossomas e reduzir a sua acidez, as células estaminais tornam-se mais saudáveis e podem produzir novas células sanguíneas saudáveis e novas células estaminais de forma mais eficiente. Ao visar a hiperactividade lisossómica, fomos capazes de restaurar as células estaminais envelhecidas para um estado mais jovem e saudável, melhorando a sua capacidade de regenerar células sanguíneas e imunitárias”.
Grande aumento na capacidade de formação de sangue
Os pesquisadores também testaram uma abordagem de tratamento ex vivo (quando as células são removidas do corpo, modificadas em laboratório e devolvidas ao corpo). O tratamento de células-tronco antigas com um inibidor lisossomal aumentou em oito vezes a capacidade hematopoiética dos animais vivos, destacando o poderoso efeito regenerativo de correção da disfunção lisossomal.
A melhoria também resultou numa diminuição das vias inflamatórias prejudiciais e relacionadas com o interferão. Segundo os investigadores, isto ocorre porque os lisossomas saudáveis melhoram o processamento do ADN mitocondrial e reduzem a activação da via de sinalização imunitária estimulada pelo cGAS, que parece desempenhar um papel importante na inflamação e no envelhecimento das células estaminais.
Potencial para terapia anti-envelhecimento e doenças sanguíneas
As descobertas podem abrir portas para novos tratamentos destinados a prevenir ou reverter doenças sanguíneas relacionadas à idade. Eles podem melhorar os resultados do transplante de células-tronco em pacientes idosos e os métodos de condicionamento utilizados na terapia genética.
“A disfunção lisossômica parece ser um fator central no envelhecimento das células-tronco”, acrescentou o Dr. Ghaffari. “Almejar esse caminho pode um dia ajudar os idosos a manter o sangue e o sistema imunológico saudáveis, melhorar suas células-tronco para transplante e reduzir o risco de doenças sanguíneas relacionadas à idade e ao envelhecimento geral”.
A equipa está agora a investigar se a disfunção lisossómica nas células estaminais senescentes contribui para o desenvolvimento de células estaminais leucémicas, potencialmente ligando o envelhecimento normal das células estaminais à formação de cancro.
A pesquisa envolveu a colaboração com Mickaël Ménager, PhD, e colegas do Imagine Institute e do INSERM UMR 1163 da Université de Paris Cité, em Paris. O financiamento foi fornecido pelos Institutos Nacionais de Saúde, pela Ciência de Células-Tronco do Estado de Nova York, pelo INSERM e pela Agence Nationale de la Recherche.
