O cérebro depende de inúmeras mensagens químicas para manter suas redes funcionando perfeitamente. Uma maneira de imaginar esse sistema é como um semáforo guiando um carro por uma cidade movimentada. Um novo estudo concentra-se no óxido nítrico, um mensageiro químico comum no cérebro. Os pesquisadores descobriram que, em algumas formas de autismo, o aumento dos níveis dessa molécula pode parar de agir como um sinal útil e, em vez disso, comportar-se como um “botão de parada”.
Quando o óxido nítrico desencadeia esta cadeia de eventos, uma importante proteína protetora chamada TSC2 começa a desaparecer. O TSC2 ajuda a regular um sistema regulador celular chave, comumente conhecido como mTOR, que dirige processos como o crescimento celular e a produção de proteínas. Sem essa proteção, a atividade do mTOR pode exceder os níveis normais. A descoberta encorajadora é que quando os cientistas bloquearam esta etapa específica da reacção em cadeia, a actividade celular regressou a um equilíbrio saudável. Esta descoberta aponta para uma área clara para os investigadores se concentrarem enquanto estudam a biologia do autismo e possíveis tratamentos futuros.
Óxido nítrico e comunicação cerebral
O óxido nítrico é um dos auxiliares calmantes mais comuns do cérebro. Essas minúsculas moléculas viajam facilmente entre as células, ajudando a ajustar a comunicação e mantendo os circuitos neurais responsivos. No entanto, uma nova pesquisa da Universidade Hebraica de Jerusalém sugere que, em alguns casos de transtorno do espectro do autismo (TEA), o óxido nítrico também pode desencadear uma sequência bioquímica que empurra um importante sistema celular para a hiperatividade.
O trabalho foi liderado pelo professor Haitham Amal, professor de ciências do cérebro da família Sattle, e pelo primeiro autor, estudante de doutorado, Shashank Ojha. O estudo foi publicado Psiquiatria MolecularUm periódico líder em psiquiatria e parte do Nature Publishing Group. Os pesquisadores examinaram como três componentes principais interagem dentro das células cerebrais: o óxido nítrico, a proteína protetora TSC2 e a via mTOR, que desempenha um papel central no controle de como as células crescem e produzem proteínas.
Os cientistas há muito suspeitam que a sinalização mTOR anormal pode estar envolvida no TEA. O que permanece obscuro são as vias biológicas que ligam os fatores de risco a essas alterações no cérebro.
Como o óxido nítrico modifica a proteína TSC2
Para investigar esse processo, a equipe se concentrou em um processo bioquímico conhecido como S-nitrosilação. Este processo ocorre quando o óxido nítrico se liga às proteínas e altera o seu comportamento.
Usando uma análise das proteínas em nível de sistema, os pesquisadores descobriram que muitas proteínas ligadas à via mTOR foram afetadas por essa mudança. Esta observação levou-os a examinar o TSC2 mais de perto. Em condições normais, o TSC2 atua como um freio que mantém a atividade do mTOR sob controle.
Seus experimentos mostraram que o óxido nítrico pode modificar o TSC2 de uma forma que o marca para remoção das células. À medida que os níveis de TSC2 diminuem, o seu efeito de travagem enfraquece e a sinalização mTOR aumenta. Como o mTOR regula a produção de proteínas e outras funções celulares essenciais, a superativação pode interferir no modo como os neurônios funcionam e se comunicam.
Inibição de reações em cadeia molecular
Os pesquisadores então investigaram se esse caminho poderia ser interrompido. Eles usaram métodos farmacológicos que reduziram a produção de óxido nítrico nos neurônios.
Quando a sinalização do óxido nítrico foi reduzida, as alterações no TSC2 não ocorreram mais. Como resultado, a atividade do mTOR voltou aos níveis normais. A equipe também observou alterações na tradução de proteínas em seu sistema experimental e melhorias nas medições associadas aos efeitos celulares relacionados ao autismo.
Numa estratégia complementar, os cientistas criaram uma versão modificada da proteína TSC2 que resiste às alterações relacionadas com o óxido nítrico. O bloqueio dessa única etiqueta química ajuda a manter os níveis normais de TSC2 e reduz as alterações posteriores associadas à sinalização excessiva de mTOR. Estes resultados apoiam a ideia de que esta modificação específica pode desempenhar um papel importante na condução do caminho.
Evidências de crianças com autismo
O estudo também incluiu amostras clínicas de crianças com diagnóstico de TEA. Essas amostras vieram de crianças com TEA idiopático (sem uma única causa genética conhecida) com mutações SHANK3. Os participantes foram recrutados pelo Dr. Adi Aran, MD.
Os pesquisadores identificaram padrões nessas amostras que correspondiam aos resultados laboratoriais. Especificamente, observaram níveis diminuídos de TSC2 e aumento da atividade na via de sinalização mTOR. Estas observações acrescentam relevância no mundo real aos mecanismos moleculares identificados no estudo.
“O autismo não é uma condição com uma causa e não esperamos que um caminho explique todos os casos”, disse o professor Haitham Amal. “Mas ao identificar uma cadeia clara de eventos, como as mudanças relacionadas ao óxido nítrico podem afetar um regulador chave como o TSC2 e, por sua vez, o mTOR, esperamos fornecer um mapa mais preciso para pesquisas futuras e, em última análise, ideias terapêuticas mais direcionadas”.
Novas direções para a pesquisa do autismo
Os resultados destacam a importância potencial do desenvolvimento de inibidores de óxido nítrico como ferramentas potenciais para pesquisa e tratamento de TEA. Ao identificar uma conexão específica de óxido nítrico-TSC2-mTOR, o estudo fornece uma nova estrutura para a compreensão de como a sinalização celular pode estar desequilibrada no autismo.
Esta imagem mais clara das vias biológicas pode ajudar os cientistas a identificar novos alvos para terapia e orientar estudos futuros destinados a restaurar a sinalização normal no cérebro.
Sobre o Transtorno do Espectro do Autismo (TEA).
O TEA é uma condição de neurodesenvolvimento associada a diferenças na comunicação social e no comportamento. A condição varia muito de pessoa para pessoa e muitos fatores genéticos e biológicos podem influenciar o risco e o resultado.
Os pesquisadores investigam cada vez mais vias celulares como o mTOR porque elas desempenham um papel crítico na forma como as células cerebrais crescem, se adaptam e formam conexões. A compreensão desses caminhos pode abrir novas possibilidades para tratamentos futuros.
