Pesquisadores da Duke-NUS Medical School descobriram um “interruptor” molecular que determina se as células cancerígenas do pâncreas respondem ou resistem à quimioterapia. O potencial aponta para uma forma de transferir alguns tumores resistentes ao tratamento para um estado em que os medicamentos existentes possam funcionar de forma mais eficaz.
Pesquisa, publicada Jornal de investigação clínicaExplica como essa mudança funciona em nível molecular. Os resultados sugerem que a adição de terapia direcionada à quimioterapia padrão pode melhorar os resultados dos pacientes cujos tumores não respondem mais ao tratamento.
Por que o câncer de pâncreas é tão difícil de tratar?
O câncer de pâncreas é um dos cânceres mais mortais em todo o mundo. Em Singapura, é o nono cancro mais comum, mas a quarta principal causa de mortes relacionadas com o cancro. Como os sintomas muitas vezes aparecem tarde e os tratamentos atuais têm efeito limitado, a maioria dos pacientes depende da quimioterapia, que geralmente proporciona apenas benefícios modestos.
Na última década, os cientistas identificaram dois subtipos moleculares principais de câncer de pâncreas, clássico e basal. Os tumores do subtipo clássico tendem a ser mais organizados a nível celular e os pacientes com esta forma têm maior probabilidade de responder ao tratamento. Em contraste, os tumores do subtipo basal são mais heterogêneos e agressivos, e muitas vezes resistentes à quimioterapia.
É importante ressaltar que as células cancerosas pancreáticas não se enquadram em um subtipo. Eles podem transitar entre esses estados, passando de uma forma mais tratável para uma forma mais resistente. Essa flexibilidade é conhecida como plasticidade das células cancerígenas.
Papel do GATA6 no comportamento tumoral
A equipe de pesquisa se concentrou em um gene chamado GATA6, que ajuda as células cancerígenas do pâncreas a manter um estado clássico mais estruturado e menos agressivo. Quando os níveis de GATA6 estão elevados, os tumores tendem a crescer de forma mais organizada e têm maior probabilidade de responder à quimioterapia. Quando os níveis de GATA6 caem, as células perdem essa estrutura, tornam-se mais agressivas e mais difíceis de tratar.
David Virschup, professor do Programa de Câncer e Biologia de Células-Tronco da Duke-NUS, principal autor do estudo, disse:
“Sabemos que as células cancerígenas do pâncreas podem alternar entre estes dois estados. O que não compreendemos foi o mecanismo que impulsiona essa mudança. Ao identificar a via que suprime o GATA6, temos uma imagem mais clara de como os tumores se tornam resistentes – e potencialmente de como reverter esse processo.”
Mudança de caminhos KRAS e ERK
Os pesquisadores descobriram interruptores em uma cadeia de sinais dentro das células cancerígenas do pâncreas. Um gene chamado KRAS, que sofre mutação em quase todos os cânceres de pâncreas, envia sinais de crescimento constante que impulsionam o crescimento do tumor. O KRAS passa esses sinais através de uma proteína parceira conhecida como ERK, que transmite instruções adicionais dentro da célula.
Quando a via ERK se torna altamente ativada, protege outras proteínas que interferem na produção de GATA6. À medida que os níveis de GATA6 diminuem, as células cancerígenas perdem a sua estrutura organizada, mudam para um estado basal mais agressivo e tornam-se muito menos responsivas à quimioterapia.
Usando rastreio genético, análise molecular de células cancerígenas e tratamento medicamentoso, a equipa mostrou que o bloqueio das vias KRAS e ERK eliminou esta supressão. Quando isso acontece, os níveis de GATA6 aumentam novamente. As células cancerosas então revertem para um estado mais organizado e recuperam a sensibilidade à quimioterapia.
A terapia combinada mostra efeitos mais fortes
O estudo também descobriu que níveis elevados de GATA6 tornaram as suas próprias células cancerígenas pancreáticas mais responsivas ao tratamento. Quando os medicamentos que inibem as vias KRAS e ERK foram combinados com a quimioterapia padrão, os efeitos anticancerígenos foram mais fortes do que qualquer um dos regimes isoladamente. No entanto, este aumento do benefício só ocorreu quando o GATA6 estava presente, destacando o seu papel central na determinação de quais pacientes se beneficiariam mais com a terapia combinada.
Estas descobertas ajudam a explicar porque é que os pacientes com níveis mais elevados de GATA6 respondem frequentemente melhor a certos regimes de quimioterapia. Eles fornecem uma base científica para ensaios clínicos em andamento que testam novos tratamentos direcionados ao KRAS e vias relacionadas.
O professor Lok Shemi, vice-reitor interino de pesquisa da Duke-NUS disse:
“O cancro do pâncreas é um dos cancros mais difíceis de tratar. Estas descobertas fornecem uma explicação mecanicista para a razão pela qual os tumores respondem mal à quimioterapia e fornecem uma estratégia lógica para combinar terapias específicas com medicamentos existentes”.
Implicações amplas para outros tipos de câncer causados pelo KRAS
Os efeitos podem ir além do câncer de pâncreas. Muitos outros cancros induzidos por mutações no KRAS apresentam alterações semelhantes no comportamento celular e na resposta ao tratamento. Compreender como as células cancerígenas transitam entre diferentes estados pode ajudar os investigadores a abordar a resistência à terapia em outros tipos de cancro.
O professor Patrick Tan, reitor e presidente de câncer e biologia de células-tronco da Duke-NUS comentou:
“Este trabalho mostra como a ciência básica pode descobrir insights úteis sobre a resistência ao tratamento. Compreender como as células cancerígenas mudam de estado nos dá formas mais estratégicas de projetar tratamentos combinados.”
A Duke-NUS Medical School é reconhecida internacionalmente por sua liderança em educação médica e pesquisa biomédica, combinando descobertas fundamentais com experiência translacional para melhorar os resultados de saúde em Cingapura e além.
