Cientistas da Escola de Medicina Icahn do Monte Sinai desenvolveram uma imunoterapia experimental que aborda o câncer metastático de um ângulo diferente. Em vez de atacar diretamente as células cancerígenas, o tratamento concentra-se nas células ao seu redor e protege-as.
O estudo, publicado na edição online de 22 de janeiro Células cancerosasUm estudo publicado na revista Cell Press testou a técnica em modelos pré-clínicos agressivos de câncer metastático de ovário e pulmão. As descobertas apontam para uma nova direção promissora para o tratamento de tumores sólidos avançados que resistiram às terapias existentes.
Usa defesa contra o câncer como meio
O método é inspirado no cavalo de Tróia. Em vez de se forçar no tumor, a terapia penetra visando os macrófagos, células do sistema imunológico que atuam como guardiãs das células cancerígenas. Ao desactivar estas células protectoras, o tratamento deixa o tumor aberto ao ataque, permitindo que o sistema imunitário entre e destrua o cancro.
A doença metastática é responsável pela maioria das mortes relacionadas com o cancro, e os tumores sólidos, como o cancro do pulmão e do ovário, são particularmente difíceis de tratar com as imunoterapias atuais. Segundo os investigadores, uma das principais razões é que os tumores suprimem o sistema imunitário no seu ambiente imediato, criando uma forte barreira que protege as células cancerígenas da invasão.
“O que chamamos de tumor são, na verdade, células cancerígenas cercadas por células que as alimentam e as protegem. É uma fortaleza murada”, disse o principal autor do estudo, Jaime Mateus-Tick, PhD, membro do corpo docente de imunologia e imunoterapia da Escola de Medicina Icahn no Monte Sinai. “Com a imunoterapia, continuamos enfrentando o mesmo problema: não conseguimos passar pelos guardas deste castelo. Então pensamos: e se atacarmos esses guardas, transformá-los de protetores em amigos e usá-los como portais para trazer uma força destrutiva para o castelo.”
Como os macrófagos tumorais ajudam o câncer a sobreviver
Esses defensores são macrófagos associados a tumores. Em tecidos saudáveis, os macrófagos atuam como resposta primária, ajudando a combater infecções e a reparar danos. Dentro do tumor, entretanto, essas mesmas células são reprogramadas para suprimir a resposta imunológica, apoiar o crescimento do câncer e ajudar na propagação da doença.
A equipe do Mount Sinai desenvolveu uma terapia que remove seletivamente os macrófagos tumorais, deixando intactos os macrófagos saudáveis. Ao fazer isso, o tratamento muda o ambiente do tumor de imunossupressor para imunoativador.
Reengenharia de células T CAR para um novo alvo
A terapia depende de células T CAR, células imunológicas produzidas a partir das células T do próprio paciente. Os tratamentos CAR T são normalmente projetados para reconhecer e matar diretamente as células cancerígenas, mas é difícil identificar alvos cancerígenos adequados para muitos tumores sólidos. Para superar esse desafio, os pesquisadores redirecionaram as células CAR T para identificar macrófagos tumorais.
A equipe também modificou as células T CAR para liberar interleucina-12, uma potente molécula estimulante do sistema imunológico que ativa as células T assassinas. Quando camundongos com câncer metastático de pulmão e ovário foram tratados com células modificadas, os resultados foram dramáticos. Os animais viveram vários meses a mais do que os ratos não tratados e muitos ficaram completamente curados.
Remodelando o ambiente do tumor
Para ver como a terapia funciona dentro do tumor, os pesquisadores usaram técnicas avançadas de genômica espacial. Estas análises revelaram que o tratamento transformou o ambiente do tumor, removendo células imunossupressoras e atraindo células imunológicas capazes de matar o câncer.
Esta mudança é particularmente importante porque torna a terapia “independente do antigénio”, o que significa que não depende da identificação de marcadores específicos de células cancerígenas. Como resultado, a técnica poderia ser potencialmente aplicada a uma variedade de cancros, incluindo aqueles que não responderam bem à imunoterapia tradicional. A mesma abordagem revelou-se eficaz em modelos de cancro do pulmão e do ovário, sublinhando o seu potencial como tratamento amplamente aplicável.
“Os macrófagos são encontrados em todos os tipos de tumor, às vezes superando o número de células cancerígenas. Eles estão lá porque o tumor os usa como escudo”, disse o autor sênior Brian Brown, PhD, diretor do Icahon Genomics Institute, vice-presidente de imunologia e imunoterapia, diretor associado do Mark and Jennifer Lipschology Institute e diretor associado do Mark and Jennifer Lipschology Institute e Precision Princess Genetic Engineering of Immunoterapia na Icahn School of Medicine no Mount Sinai. “O que é tão emocionante é que o nosso tratamento transforma essas células de proteger o câncer para matá-lo. Transformamos um inimigo em um aliado.”
O que vem a seguir
Os pesquisadores enfatizam que ainda são necessários estudos em humanos para determinar se a terapia é segura e eficaz para os pacientes. Os resultados devem ser vistos como prova de conceito e não como cura.
“Isso estabelece uma nova maneira de tratar o câncer”, disse o Dr. Brown. “Ao atingir macrófagos tumorais, mostramos que é possível erradicar cânceres refratários a outras imunoterapias”.
A equipe está agora refinando o método com foco no controle de onde e como a IL-12 é expressa em tumores em modelos de camundongos. Seu objetivo é maximizar a eficácia da terapia e manter a segurança à medida que ela se aproxima de possíveis testes em humanos. Além dos cancros do pulmão e dos ovários, os investigadores acreditam que esta técnica pode constituir a base de futuras terapias CAR T que remodelam os tumores, visando as suas células de suporte, e não apenas as células cancerígenas.
O artigo é intitulado “Células CAR-T direcionadas a macrófagos blindados redefinem e reprogramam o microambiente tumoral e controlam o crescimento do câncer metastático”.
Autor do estudo, Hey Jasht, Jaime Day, Ashwita Lawna, Ashwita, Rhea, Rhea, Alfonso e Singera, Alfaziz. Nguyen, Hengelo Amabile, Mollaglu Store, Lysana Pia, Divya Leyalwan, Jesisha Lacey, Marco, Marco, Alcoloni, Baccarini, Marahua Merad, Mirad e Bron D.
O trabalho foi apoiado por doações do NIH (U01CA28408, R01CA254104), da Alliance for Cancer Gene Therapy, da Feldman Family Foundation e da Applebaum Foundation.
