Uma característica comum da esquizofrenia é a dificuldade de usar novas informações para dar sentido ao mundo. Este desafio pode dificultar a tomada de decisões e contribuir para a desconexão da realidade ao longo do tempo.
Os pesquisadores do MIT identificaram uma mutação genética que pode desempenhar um papel fundamental no problema. Em experimentos com ratos, eles descobriram que a mutação interrompeu os circuitos cerebrais responsáveis pela atualização das crenças quando novas informações são recebidas.
A mutação ocorre em um gene chamado Grin2A, previamente identificado em grandes estudos genéticos da esquizofrenia. Novas descobertas sugerem que direcionar esse circuito cerebral pode ajudar a melhorar os sintomas cognitivos associados ao distúrbio.
“Se este circuito não funcionar bem, não será possível integrar informações rapidamente”, diz Guoping Feng, James W. e Patricia T. Poitras Professor de Ciências do Cérebro e Cognitivas no MIT, membro do Broad Institute de Harvard e do MIT, e diretor associado do Instituto McGovern de Pesquisa do Cérebro do MIT. “Estamos bastante confiantes de que este circuito é um mecanismo que contribui para o comprometimento cognitivo que é uma parte importante da patologia da esquizofrenia”.
Feng e Michael Halassa, professor associado de psiquiatria e neurociência na Universidade Tufts, são autores seniores do estudo, que parece Natureza é neurociência. Os autores principais são Tingting Zhu, cientista pesquisador do Instituto McGovern, e Yi-Yun Ho, pós-doutorado do MIT.
Pistas genéticas e risco de esquizofrenia
A esquizofrenia tem um forte componente genético. Na população em geral, cerca de 1% das pessoas desenvolvem a doença. Esse risco aumenta para 10% se um dos pais ou irmão for afetado e para 50% para gêmeos idênticos.
Cientistas do Centro Stanley de Pesquisa Psiquiátrica do Broad Institute identificaram mais de 100 variantes genéticas associadas à esquizofrenia por meio de estudos de associação em todo o genoma. No entanto, muitas destas variantes estão localizadas em regiões não codificantes do DNA, tornando os seus efeitos difíceis de interpretar.
Para resolver isso, os pesquisadores usaram o sequenciamento completo do exoma, um método que se concentra nas regiões codificadoras de proteínas do genoma. Este método permite detectar mutações diretamente nos genes.
Ao analisar cerca de 25 mil sequências de pessoas com esquizofrenia e 100 mil de indivíduos de controlo, a equipa identificou 10 genes nos quais as mutações aumentam significativamente o risco de desenvolver a doença.
Como uma mutação genética altera a função cerebral
No novo estudo, os pesquisadores criaram camundongos portadores de uma mutação em um desses genes, o grin2a. Esse gene faz parte do receptor NMDA, que é ativado pelo neurotransmissor glutamato e normalmente encontrado nos neurônios.
Zhou então testou se esses ratos exibiam comportamentos semelhantes aos observados na esquizofrenia. Embora sintomas como alucinações e delírios (perda de contato com a realidade) não possam ser modelados diretamente em ratos, os cientistas podem estudar problemas relacionados, como a dificuldade de interpretar novas informações sensoriais.
Ao longo dos anos, os investigadores propuseram que a depressão pode resultar de uma capacidade reduzida de atualizar crenças quando novas informações se tornam disponíveis.
“Nosso cérebro pode formar crenças anteriores sobre a realidade e, quando informações sensoriais chegam ao cérebro, um cérebro neurotípico pode usar essas novas informações para atualizar a crença anterior. Isso nos permite formar uma nova crença mais próxima da realidade”, disse Zhou. “O que acontece nos pacientes com esquizofrenia é que eles colocam muito peso nas crenças anteriores. Eles não usam tantos dados atuais para atualizar o que acreditavam anteriormente, então as novas crenças estão desconectadas da realidade”.
Testes revelam tomada de decisão lenta
Para testar esta ideia, Zhou concebeu uma tarefa em que os ratos tinham de escolher entre duas alavancas para receber uma recompensa. Uma alavanca tinha baixa recompensa – os ratos precisavam de seis pressões para obter uma gota de leite. Outro ofereceu uma recompensa maior, pagando três drops por clique.
No início, todos os ratos preferiram a opção de alta recompensa. Com o tempo, porém, o esforço necessário para essa opção aumenta gradualmente, enquanto a alavanca da baixa recompensa permanece inalterada.
Camundongos saudáveis ajustam seu comportamento conforme as condições mudam. Quando o esforço necessário para a opção de alta recompensa se torna comparável à opção de baixa recompensa, eles eventualmente mudam e optam pela escolha mais fácil.
Os ratos com a mutação grin2a se comportaram de maneira diferente. Eles tendem a alternar entre opções por longos períodos de tempo e demoram a se comprometer com uma escolha mais eficiente.
“Descobrimos que os animais neurotípicos tomam decisões adaptativas neste ambiente em mudança”, disse Zhou. “Eles podem mudar de alta recompensa para baixa recompensa em torno do ponto de valor igual, enquanto para animais com a mutação, a mudança ocorre muito mais tarde. Sua tomada de decisão adaptativa é muito mais lenta do que a dos animais do tipo selvagem.”
Principais circuitos cerebrais identificados
Usando imagens de ultrassom funcional e registros elétricos, os pesquisadores identificaram o tálamo mediodorsal como a região do cérebro mais afetada pela mutação. Esta região se conecta ao córtex pré-frontal, formando um circuito tálamo-cortical que apoia a tomada de decisões e o controle executivo.
Os neurônios no tálamo mediodorsal pareciam rastrear mudanças em diferentes valores de escolha. Os pesquisadores também observaram padrões distintos de atividade neural dependendo se os ratos estavam explorando alternativas ou se comprometendo com uma decisão.
Ativar o circuito reverte o sintoma
A equipe também mostrou que poderia reverter os efeitos comportamentais da mutação. Usando a optogenética, eles fizeram os neurônios do tálamo medial responderem à luz. Quando esses neurônios são ativados, os camundongos começam a se comportar como fariam sem a mutação.
Embora apenas uma pequena proporção de pacientes com esquizofrenia apresentem mutações no Grin2A, os pesquisadores sugerem que a disfunção deste circuito pode representar um mecanismo compartilhado subjacente ao comprometimento cognitivo em alguns pacientes.
Visar esta via pode abrir novas possibilidades de tratamento. A equipe está agora trabalhando para identificar componentes específicos dentro do circuito que poderiam ser alvo da droga.
Financiamento e direções futuras
O estudo foi liderado pelo Instituto Nacional de Saúde Mental, pelo Centro Poetras para Pesquisa de Distúrbios Psiquiátricos, pelo Young Tan Collective do MIT, Kay Lisa Yang e Hock E. Tan é financiado pelo Center for Molecular Therapeutics, pelo Stelling Family Research Fund do MIT, pelo Stanley Center for Psychiatric Research e pela Brahav Foundation.
