A Síndrome de Hutchinson-Gilford Progeria (HGPS) é uma doença genética rara que causa envelhecimento rápido em crianças. As pessoas afetadas geralmente desenvolvem rugas precoces na pele, perda de elasticidade da pele, perda de gordura corporal, queda de cabelo, artérias endurecidas e resistência à insulina. Os cientistas descobriram que cerca de 90% dos casos de HGPS resultam de uma proteína defeituosa conhecida como progerina.
A progerina tem um efeito deletério “negativo dominante” nas células, o que significa que interfere na função celular normal. Esta proteína anormal desencadeia múltiplos problemas celulares, tais como distorção do envelope nuclear (NE), aumento de danos no ADN, encurtamento dos telómeros, paragem do ciclo celular e redução da capacidade de divisão. Curiosamente, cada vez mais evidências sugerem que pequenas quantidades de progerina também estão presentes durante o envelhecimento natural e na doença renal crónica (DRC). Por esta razão, as terapias que melhoram a remoção da progerina podem ser promissoras no tratamento de HGPS, DRC e outras condições de envelhecimento.
Investigando como as células lidam com a progerina
Uma equipe de pesquisa liderada pelo professor Chuanmao Zhang, da Universidade de Pequim e da Universidade de Ciência e Tecnologia de Kunming, há muito se concentra em descobrir os mecanismos biológicos por trás do envelhecimento e da progéria. Em um estudo publicado recentemente, o Dr. Ciência China Ciências da VidaO grupo identificou um mecanismo chave no qual os lisossomas – minúsculos compartimentos celulares responsáveis pela decomposição dos resíduos – desempenham um papel central na eliminação da progerina.
O estudo mostrou que defeitos nos lisossomos contribuem para o acúmulo de progerina nas células HGPS. Mais importante ainda, eles mostraram que estimular a atividade dos lisossomas pode restaurar esta função de “limpeza” celular, ajudando a remover a progerina e a reduzir os sinais de envelhecimento celular. Estas descobertas destacam os lisossomas como um novo alvo importante para a terapia potencial de HGPS, DRC e outras doenças relacionadas com a idade.
Como a progerina é produzida dentro da célula?
Usando uma combinação de imagens de imunofluorescência, observação de células vivas e análise bioquímica, os pesquisadores rastrearam como a progerina se comporta dentro das células. Eles observaram que a progerina, que aparece pela primeira vez perto do envelope nuclear, pode mover-se para o citoplasma da célula através de um processo denominado brotamento do envelope nuclear. Uma vez no citoplasma, a progerina normalmente deve ser degradada através da via autofagia-lisossomo da célula – um sistema chave de reciclagem.
No entanto, nas células HGPS, este sistema não funciona de forma eficiente, levando ao acúmulo de progerina. Para investigar o porquê, a equipe realizou sequenciamento de RNA em células primárias de dois pacientes com HGPS. Os resultados mostraram uma diminuição significativa na atividade dos genes associados à função do lisossomo. Outros testes, incluindo RT-qPCR, imunofluorescência e ensaios bioquímicos, confirmaram que os lisossomas destas células eram de facto defeituosos.
Restaurando a função do lisossoma para combater o envelhecimento celular
Em seguida, os investigadores testaram se a reparação de defeitos lisossómicos poderia aumentar a depuração da progerina e retardar o envelhecimento celular. Eles ativaram a biogênese dos lisossomos – o processo pelo qual novos lisossomos são produzidos – por dois métodos: estimulando a proteína quinase C (PKC) ou inibindo o alvo do complexo 1 da rapamicina em mamíferos (mTORC1).
Ambas as abordagens melhoraram com sucesso a função do lisossoma, aumentaram a remoção de progerina e reduziram os sinais de envelhecimento celular, como danos no DNA, interrupção do crescimento e diminuição da viabilidade celular. Estas descobertas sugerem que despertar a maquinaria de limpeza da própria célula pode ajudar a reverter os efeitos deletérios da acumulação de progerina.
Rumo a terapias antienvelhecimento direcionadas aos lisossomos
Este estudo estabelece claramente os lisossomos como atores-chave na remoção da progerina e na manutenção da saúde celular. Aponta também a ativação dos lisossomos como uma estratégia potencial para combater o envelhecimento prematuro e natural. Ao visar os sistemas de reciclagem integrados no corpo, os cientistas poderão eventualmente encontrar novas formas de tratar a HGPS e uma vasta gama de doenças relacionadas com a idade.
