A quimioterapia parece ativar um sistema de detecção de estresse dentro das células imunológicas. De acordo com uma nova pesquisa da Weill Cornell Medicine e da Wake Forest University School of Medicine, esta resposta interrompe a inflamação e as lesões nervosas, o que pode ajudar a explicar por que muitas pessoas submetidas a tratamento contra o câncer sentem dor intensa e muitas vezes crônica.
Até metade de todas as pessoas que recebem quimioterapia desenvolvem neuropatia periférica induzida por quimioterapia (CIPN). A condição causa formigamento, dormência e dor nas mãos e nos pés e, como os tratamentos eficazes são limitados, muitos pacientes devem reduzir ou encerrar a terapia precocemente. O estudo pré-clínico, publicado em 29 de outubro na Science Translational Medicine, aponta possíveis formas de prevenir ou reduzir a CIPN e sugere que futuros exames de sangue podem ajudar a identificar os pacientes de maior risco.
“Descobrimos um mecanismo molecular que mapeia especificamente células imunológicas, não neurônios”, disse o co-autor Dr. Juan Cubillos-Ruiz, William J. Ledger, MD Distinguido Professor Associado de Infecção e Imunologia em Obstetrícia e Ginecologia na Weill Cornell Medicine. “Isso fornece fortes evidências de que a neuropatia induzida pela quimioterapia não é apenas um problema neurológico, mas um processo inflamatório imunomediado, impulsionado por uma resposta celular ao estresse”.
A pesquisa foi feita pelo professor de anestesiologia da Escola de Medicina da Universidade Wake Forest. E. Co-liderado por Alfonso Romero-Sandoval
Como uma via de estresse celular alimenta a dor
Trabalhos anteriores do Dr. Cubillos-Ruiz e colegas mostraram que uma via conhecida como IRE1α-XBP1 atua como um “sistema de alarme” molecular nas células do sistema imunológico, ativando-se quando essas células estão sob estresse. Seus estudos anteriores mostraram que essa via pode causar dor após cirurgia e inflamação em modelos de camundongos.
Para o novo estudo, a equipe utilizou um modelo de camundongo bem estabelecido que imita os danos nervosos relatados por pacientes de quimioterapia. Eles descobriram que o paclitaxel, um medicamento quimioterápico comumente usado, induziu as células do sistema imunológico a produzir grandes quantidades de espécies reativas de oxigênio, moléculas que colocam as células sob estresse. Esta resposta ao estresse ativa a via IRE1α, mudando as células do sistema imunológico para um estado altamente inflamatório.
Estas células imunitárias sobreestimuladas deslocam-se então para os gânglios da raiz dorsal – os centros nervosos sensoriais que ligam os membros à medula espinal – e libertam compostos inflamatórios que irritam e danificam os nervos. Esta série de eventos produz os sintomas clássicos da CIPN: dor, sensibilidade ao frio e danos às fibras nervosas.
Bloquear o interruptor de estresse reduz danos aos nervos
O uso de ferramentas genéticas para silenciar o IRE1α nas células do sistema imunológico evitou o aumento da inflamação e reduziu o comportamento semelhante ao CIPN em camundongos. Os pesquisadores também testaram um medicamento que bloqueia especificamente o IRE1α e já está na fase 1 de ensaios clínicos para o câncer. Quando os ratos receberam quimioterapia e um inibidor de IRE1α, mostraram menos sinais de dor tipicamente associados ao paclitaxel e os seus nervos permaneceram saudáveis.
“Nossas descobertas sugerem que o direcionamento farmacológico do IRE1α pode aliviar a neuropatia induzida pelos taxanos, ajudando os pacientes a continuar a quimioterapia sem os efeitos colaterais negativos dos danos aos nervos”, disse o Dr. Cubillos-Ruiz, que também é co-líder do Programa de Biologia do Câncer no Sandra and Edward Meyer Cornell Cancer Center.
Como os inibidores do IRE1α estão atualmente a ser testados em pessoas com tumores sólidos avançados – onde a hiperatividade desta via pode contribuir para o crescimento do cancro e para a resistência ao tratamento – as novas descobertas sugerem que estes medicamentos também podem proteger os pacientes de lesões nervosas relacionadas com a quimioterapia. Dr. Cubillos-Ruiz observou que esta ação dupla potencial “poderia melhorar significativamente tanto a eficácia do tratamento do câncer quanto a qualidade de vida dos pacientes”.
Rumo a um exame de sangue preditivo
Para explorar como os resultados pré-clínicos podem ser aplicados aos pacientes, a equipe conduziu um pequeno estudo piloto com mulheres que tomavam paclitaxel para tratamento de câncer ginecológico. Amostras de sangue coletadas antes e durante cada ciclo de quimioterapia revelaram que aqueles que mais tarde desenvolveram CIPN grave apresentaram maior ativação da via IRE1α-XBP1 em suas células imunes circulantes antes do início dos sintomas.
Este sinal precoce sugere que um exame de sangue poderia eventualmente ajudar a identificar pacientes com alto risco de desenvolver neuropatia, abrindo a porta para medidas preventivas – incluindo potencialmente inibidores de IRE1α – antes que ocorram danos nos nervos.
Esta pesquisa foi apoiada pelo Instituto Nacional do Câncer e pelo Instituto Nacional de Distúrbios Neurológicos e Derrame dos Institutos Nacionais de Saúde, bem como pelo Departamento de Defesa dos EUA.
