De acordo com a Associação de Alzheimer, a doença de Alzheimer afeta cerca de 7,2 milhões de americanos com 65 anos ou mais. Os testes de diagnóstico atuais normalmente medem os níveis de duas proteínas – beta amilóide (Aβ) e tau fosforilada (p-tau) – no sangue ou no líquido espinhal. Embora estes biomarcadores sejam amplamente utilizados, eles podem não refletir totalmente as alterações biológicas iniciais que ocorrem à medida que a doença progride.
Pesquisadores da Scripps Research desenvolveram agora um tipo diferente de exame de sangue que se concentra em como as proteínas são dobradas na corrente sanguínea e quanto está presente nelas. Suas descobertas, publicadas A natureza está envelhecendo 27 de fevereiro de 2026 mostram que as diferenças estruturais em três proteínas plasmáticas estão fortemente associadas à doença de Alzheimer. Essas mudanças permitem aos cientistas distinguir com precisão indivíduos cognitivamente normais da doença de Alzheimer e do comprometimento cognitivo leve (MCI). O método pode, em última análise, permitir diagnóstico e tratamento mais precoces.
“Muitas doenças neurodegenerativas são causadas por mudanças na estrutura das proteínas”, disse o autor sênior John Yates, professor da Scripps Research. “A questão era: existem mudanças estruturais em certas proteínas que poderiam ser úteis como marcadores preditivos?”
Quebra do enovelamento de proteínas e proteostase
Durante muitos anos, a doença de Alzheimer esteve intimamente associada a placas amilóides e emaranhados de tau que se acumulam no cérebro. No entanto, os cientistas acreditam cada vez mais que a condição pode envolver uma falha maior na proteostase, o sistema responsável por dobrar corretamente as proteínas e remover as danificadas.
À medida que as pessoas envelhecem, este sistema torna-se menos eficaz. As proteínas têm então maior probabilidade de se dobrarem incorretamente durante a produção ou manutenção. Com base nesta ideia, os investigadores propuseram que, se a proteostase for perturbada no cérebro, podem ocorrer alterações estruturais semelhantes nas proteínas que circulam no sangue.
Analisando mudanças estruturais nas proteínas do sangue
Para explorar esta possibilidade, a equipa de investigação examinou amostras de plasma de 520 participantes divididos em três grupos: adultos cognitivamente normais, indivíduos com comprometimento cognitivo ligeiro e pacientes com diagnóstico de doença de Alzheimer.
Os cientistas usam a espectrometria de massa para determinar o quão expostos ou enterrados estão certos locais nas proteínas, indicando mudanças em sua conformação. Eles então aplicaram técnicas de aprendizado de máquina para identificar padrões ligados aos estágios da doença.
Os resultados revelaram um padrão claro em todos os grupos. À medida que a doença de Alzheimer progride, algumas proteínas do sangue tornam-se estruturalmente “desdobradas”. Estas alterações estruturais demonstraram ser mais informativas para identificar o nível da doença do que medir apenas a concentração de proteínas.
Três proteínas estão ligadas à progressão do Alzheimer
Entre as muitas proteínas analisadas, três mostraram a associação mais forte com estados de doença. Estes foram o C1QA, que desempenha um papel na sinalização imunológica; Classerin, que está envolvida no dobramento de proteínas e remoção de amiloide; e apolipoproteína B, uma proteína que transporta gordura na corrente sanguínea e contribui para a saúde dos vasos sanguíneos.
“A relação foi surpreendente”, disse o coautor Casimir Bamberger, cientista sênior da Scripps Research. “Foi surpreendente encontrar três locais de lisina em três proteínas diferentes que se correlacionam tão bem com estados de doença”.
Alterações específicas do local nestas proteínas permitiram aos investigadores classificar os participantes como cognitivamente normais, MCI ou Alzheimer com uma precisão global de cerca de 83%. Ao comparar diretamente os dois grupos, ou seja, indivíduos saudáveis versus aqueles com DCL, a precisão subiu acima de 93%.
Rastreando o Alzheimer ao longo do tempo
Os três modelos de proteínas foram confiáveis quando testados em grupos de participantes independentes e quando os pesquisadores analisaram amostras de sangue coletadas meses depois.
Em testes repetidos realizados com vários meses de intervalo, o painel identificou estados de doença com aproximadamente 86% de precisão e refletiu mudanças no diagnóstico ao longo do tempo. O escore estrutural mostrou uma forte correlação com os resultados dos testes cognitivos e uma correlação mais moderada com as medidas de compressão cerebral da ressonância magnética.
Juntos, esses resultados sugerem que a análise da estrutura proteica no sangue pode complementar os testes existentes de amiloide e tau. Dado que esta abordagem se centra nas mudanças estruturais ligadas à biologia subjacente da doença, pode ajudar os investigadores a identificar as fases da doença, monitorizar a progressão e avaliar até que ponto os tratamentos estão a funcionar bem.
Aplicações futuras e próximos passos
“Identificar os primeiros sinais da doença de Alzheimer é absolutamente crítico para o desenvolvimento de terapêuticas eficazes”, disse Yates. “Se o tratamento puder ser iniciado antes que ocorram danos significativos, poderá ser possível preservar melhor a memória de longo prazo”.
Antes que o exame de sangue possa ser usado em ambientes clínicos, serão necessários estudos maiores com períodos de acompanhamento mais longos para confirmar os resultados. Os investigadores também estão a explorar se a mesma abordagem de perfil estrutural pode ser aplicada a outras doenças, incluindo a doença de Parkinson e o cancro.
Além de Yates e Bamberger, os autores do estudo “Assinatura estrutural da proteína plasmática classifica o estado da doença de Alzheimer” incluem Ahram Son, da Scripps Research, Hyunsu Kim e Jolene K. Diedrich; Heather M. Wilkins, Jeffrey M. Barnes, Jill K. Morris e Russell H. do Centro Médico da Universidade de Kansas. Espada baixa; e Robert A. da Universidade da Califórnia, San Diego. Riesman.
O apoio para esta pesquisa foi fornecido pelos Institutos Nacionais de Saúde (bolsas RF1AG061846-01, 5R01AG075862, P30AG072973 e P30-AG066530).
