A luz solar desempenha um papel importante na saúde humana porque ajuda o corpo a sintetizar nutrientes essenciais, como a vitamina D. Ao mesmo tempo, passar muito tempo ao sol aumenta muito o risco de câncer de pele.
Em um novo estudo Comunicação da naturezaCientistas da Universidade de Chicago relatam como a exposição prolongada à radiação ultravioleta (UV) pode desencadear uma resposta inflamatória nas células da pele ao quebrar uma proteína chave chamada YTHDF2. Esta proteína atua como um guardião que ajuda a impedir que as células normais da pele se transformem em câncer. Os investigadores mostraram que o YTHDF2 é fundamental para regular o metabolismo do ARN para manter as células saudáveis, e o seu trabalho aponta para potenciais novas estratégias para prevenir e tratar o cancro da pele.
Em termos de radiação UV, inflamação e crescimento do câncer de pele
Todos os anos, aproximadamente 5,4 milhões de pessoas nos Estados Unidos são diagnosticadas com cancro de pele e mais de 90% destes casos estão ligados à exposição excessiva aos raios UV. A radiação UV pode danificar o DNA e criar estresse oxidativo nas células da pele, levando à inflamação que causa a conhecida vermelhidão, dor e bolhas de queimadura solar.
“Estamos interessados em compreender como a inflamação causada pela exposição aos raios UV contribui para o desenvolvimento do cancro da pele”, disse Yu-Ying He, PhD, professor de medicina no Departamento de Dermatologia da Universidade de Chicago.
O RNA, ou ácido ribonucleico, é uma molécula importante que ajuda a traduzir a informação genética em proteínas. Um importante grupo de moléculas de RNA, conhecidas como RNAs não codificantes, regulam a atividade genética sem produzir proteínas. Esses RNAs não codificantes geralmente desempenham suas funções no núcleo, onde está localizado o DNA da célula, ou no citoplasma, onde ocorre a maioria dos processos celulares.
Como o YTHDF2 ajuda a proteger as células da pele
Seu laboratório se concentra em como os estressores ambientais, incluindo a radiação UV e o arsênico na água potável, perturbam as vias moleculares e danificam os sistemas celulares de maneiras que promovem o câncer. Nas suas experiências, a equipa examinou múltiplas enzimas e descobriu que a exposição aos raios UV reduziu significativamente a quantidade de YTHDF2 nas células. YTHDF2 é uma proteína “leitora” que reconhece especificamente sequências de RNA marcadas com uma modificação química chamada N6-metiladenosina (m6A).
“Quando removemos o YTHDF2 das células da pele, descobrimos que a inflamação desencadeada pelos raios UV era muito pior”, disse ele. “Isto sugere que a proteína YTHDF2 desempenha um papel fundamental na supressão da resposta inflamatória”.
A inflamação é essencial para proteger o corpo contra infecções, mas se não for cuidadosamente controlada, pode levar a doenças graves, incluindo o cancro. Os mecanismos moleculares detalhados que regulam esta resposta após danos UV ainda não são totalmente compreendidos.
RNAs não codificantes, sensores imunológicos e estresse UV
Usando uma abordagem multiômica e experimentos adicionais baseados em células, os pesquisadores mostraram que o YTHDF2 se liga a um RNA não codificante específico chamado U6, que carrega uma mutação m6A e é classificado como um RNA nuclear pequeno (snRNA). Sob estresse UV, as células cancerígenas acumulam altos níveis de snRNA U6, e esses RNAs mutados parecem interagir com o receptor Toll-like 3 (TLR3), um sensor imunológico conhecido por desencadear vias inflamatórias associadas ao câncer.
Inesperadamente, essas interações ocorreram dentro de estruturas chamadas endossomos, compartimentos celulares que normalmente ajudam a reciclar materiais em vez do snRNA U6 do hospedeiro.
“Passamos muito tempo tentando descobrir como esses RNAs não codificantes entram nos endossomos, já que normalmente não ficam lá”, explicou. “Pela primeira vez, mostramos que uma proteína chamada SDT2 transporta U6 para endossomos e viaja com YTHDF2”.
Um sistema de vigilância celular contra inflamação excessiva
Uma vez que o RNA U6 modificado por YTHDF2 e m6A atinge os endossomos, o YTHDF2 impede que o RNA ative o TLR3. Quando o YTHDF2 está ausente, como após danos induzidos por UV, o RNA U6 pode ligar-se livremente ao TLR3 e encerrar a resposta inflamatória deletéria.
“Nossa pesquisa revela um novo nível de regulação biológica, um sistema de vigilância através do YTHDF2 que ajuda a proteger o corpo contra inflamação excessiva e danos inflamatórios”, disse ele.
Esta via recentemente descrita sugere estratégias potenciais para prevenir ou tratar o cancro da pele induzido por UV, visando a interacção entre o ARN e as proteínas que regulam a inflamação.
O estudo, “YTHDF2 regula o metabolismo do RNA auto-não-codificante para regular a inflamação e a tumorigênese”, foi apoiado por doações dos Institutos Nacionais de Saúde, do Centro Compreensivo de Câncer de Medicina da Universidade de Chicago, do Centro de Saúde e Meio Ambiente de Chicago (CACHET) e da Foodologia Ambiental da Universidade de Chicago.
Autores adicionais incluem Seungwon Yang, Yan-Hong Cui, Haixia Li, Jiangbo Wei, Geyung Park, Ming Sun, Michelle Varghese, Emma Wilkinson, Teresa Nam, Linnea Louise Lungstrom, Xiaolong Cui, Tae Yong Ryu, Jing Chen, Marc Bissonnette e Marc Bissonnette da Chuanka University.
