Uma nova terapia com anticorpos desenvolvida na Stanford Medicine mostrou que pode preparar pacientes para transplantes de células-tronco sem a necessidade de quimioterapia ou radiação tóxica, de acordo com os resultados de um ensaio clínico de Fase 1.
A pesquisa concentrou-se em pacientes com anemia de Fanconi, uma doença genética rara que torna os transplantes tradicionais de células-tronco extremamente perigosos. Os pesquisadores acreditam que a mesma abordagem poderia ser usada para pessoas com outras doenças hereditárias que necessitam de transplantes.
“Conseguimos tratar estes pacientes verdadeiramente frágeis com uma abordagem nova e inovadora que nos permitiu reduzir a toxicidade do nosso protocolo de transplante de células estaminais”, disse Agnieszka Cekowicz, MD, PhD, professora assistente de pediatria e co-autora sénior do estudo. “Em particular, podemos excluir o uso de radiação e quimioterapia genotóxica chamada busulfan, com resultados excepcionais”.
Julgamento, publicado A medicina da naturezaUm anticorpo foi utilizado em combinação com outros medicamentos para permitir transplantes bem-sucedidos em três crianças com anemia de Fanconi. Todos os três pacientes foram acompanhados por dois anos e estão bem.
“Se não conseguirem um transplante a tempo, os corpos dos pacientes com anemia de Fanconi eventualmente param de produzir sangue, então eles sangram ou morrem de infecção”, explica Rajni Agarwal, MD, professor de transplante pediátrico de células-tronco e co-autor. “A razão pela qual estou tão entusiasmado com este ensaio é que é uma nova forma de ajudar estes pacientes, que são muito vulneráveis”.
Anticorpos substituem radiação e quimioterapia
Antes de um transplante de células-tronco (onde a medula óssea não saudável é substituída por um doador saudável), os médicos devem eliminar as células-tronco formadoras de sangue do próprio paciente. Geralmente, isso envolve radiação ou quimioterapia. Neste estudo, no entanto, os pacientes receberam anticorpos direcionados ao CD117, uma proteína encontrada nas células-tronco formadoras do sangue.
O anticorpo, conhecido como briquilimumab, remove essas células com segurança, sem os efeitos secundários nocivos dos tratamentos de condicionamento tradicionais.
Este novo avanço baseia-se em décadas de investigação da Medicina de Stanford destinada a tornar os transplantes de células estaminais mais seguros e mais amplamente disponíveis.
Checkowicz começou a trabalhar como estudante de graduação em 2004 com Irving Weissman, MD, diretor do Instituto Stanford de Biologia de Células-Tronco e Medicina Regenerativa. A pesquisa inicial mostrou que o bloqueio do CD117 com anticorpos poderia eliminar células-tronco em camundongos sem o uso de radiação ou quimioterapia. Trabalhando com outros cientistas de Stanford, mais tarde identificaram uma versão adequada para uso clínico em humanos, levando a este último ensaio.
Resolver problemas de correspondência de doadores
Os ensaios clínicos também abordaram outro grande obstáculo aos transplantes de células estaminais: a falta de dadores totalmente compatíveis. No passado, até 40% dos pacientes não podiam receber um transplante porque não foi encontrado nenhum doador adequado.
Para flexibilizar o procedimento, os pesquisadores modificaram a medula óssea do doador antes do transplante. Eles o enriqueceram com células CD34+ (células-tronco formadoras de sangue do doador) e ao mesmo tempo removeram células imunológicas chamadas células T alfa/beta, que podem causar uma complicação perigosa conhecida como doença do enxerto contra o hospedeiro. Este método, desenvolvido por Elise Bartena, MD, PhD, permite o transplante seguro de doadores meio compatíveis, incluindo os pais.
“Estamos expandindo enormemente os doadores para transplante de células-tronco, para que cada paciente precise de um transplante”, disse Agarwal.
Recuperando uma criança: a história de Ryder
O primeiro paciente a receber o tratamento foi Ryder Baker, de 11 anos, de Seguin, Texas. No início de 2022, ele foi transferido para o Lucille Packard Children’s Hospital Stanford.
Hoje, Ryder está prosperando. “Ele estava muito cansado, não tinha resistência. Agora é completamente diferente”, disse sua mãe, Andrea Reilly. Ela acrescentou que a anemia de Fanconi de seu filho “não o desacelera como antes”.
Agora cheio de energia, Ryder terminou recentemente a quinta série, pratica esportes e até recebeu o prêmio de “jogador promissor” do time de futebol de sua escola.
Esperança por mais pacientes
Os pesquisadores esperam que Ryder seja a primeira de muitas crianças a se beneficiar. “Os transplantes de medula óssea ou de células estaminais são normalmente utilizados em cancros do sangue, onde a medula óssea está cheia de células malignas e os pacientes não têm outras opções”, disse Chekowicz. “Mas à medida que tornamos estes transplantes melhores e mais seguros, podemos expandi-los para mais pacientes com muitas doenças”.
Compreendendo a anemia de Fanconi
A anemia de Fanconi afeta a capacidade do corpo de reparar danos no DNA, interrompendo a produção de células sanguíneas vitais, como glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas. Crianças com essa condição geralmente apresentam fadiga, crescimento deficiente, infecções frequentes e hematomas ou sangramentos excessivos.
Aos 12 anos, cerca de 80% desenvolvem insuficiência progressiva da medula óssea, que pode ser fatal se não for tratada. O problema é que, embora os transplantes de células estaminais possam prevenir esta falha, a quimioterapia ou radiação preparativa habitual pode causar complicações graves ou mesmo cancro.
“Neste momento, quase todos estes pacientes desenvolvem cancros secundários aos 40 anos”, disse Chekowicz. A equipe espera que sua nova abordagem baseada em anticorpos reduza drasticamente esse risco.
Resultados promissores em pacientes iniciais
Os participantes dos três ensaios tinham menos de 10 anos e apresentavam diferentes formas genéticas de anemia de Fanconi. Cada um recebeu uma dose intravenosa de anticorpo 12 dias antes do transplante, seguida de medicamentos imunossupressores padrão, mas sem bussulfano ou radiação.
As células-tronco doadas vieram dos pais e foram cuidadosamente processadas para remover células imunológicas prejudiciais. Em duas semanas, as novas células-tronco criaram raízes na medula óssea dos pacientes. Nenhum deles sofreu rejeição do enxerto e, um mês após o transplante, as células do doador substituíram quase completamente as suas.
A equipe de pesquisa observou inicialmente a presença de apenas 1% de células doadas. Depois de dois anos, todas as três crianças atingiram quase 100% de quimerismo nas células do doador.
“Ficamos surpresos com o quão bem funcionou”, disse Chekowicz. “Estamos otimistas de que chegaremos lá, mas nunca se sabe quando estamos tentando uma nova abordagem”.
Vida após o transplante
Mesmo com protocolos seguros, os transplantes têm demandas. Ryder passou mais de um mês no hospital e sentiu fadiga temporária, náuseas e queda de cabelo.
“Foi comovente vê-lo passar por algo assim – prefiro que meu filho passe por isso”, disse Reilly. “Fiquei com o coração partido por ele, e agora ele não precisa mais.”
Desde a recuperação, Ryder ficou mais alto, ganhou peso e não está mais constantemente doente. “Quando ele ficou doente, foi um grande sucesso e eu realmente não precisei mais me preocupar com isso”, disse Reilly.
Ele também diz ao filho que sua experiência como um dos primeiros pacientes ajudará outras pessoas. “Acho que ele também se orgulha muito disso”, disse ele.
Próximos passos para a pesquisa de Stanford
Depois de mais de 30 anos usando métodos tradicionais, Aggarwal diz que está entusiasmado em oferecer às famílias esta nova opção menos tóxica. “Quando aconselho as famílias, seus olhos começam a brilhar quando pensam: ‘OK, podemos evitar a radiação e a quimiotoxicidade’”, disse ela.
A equipe de Stanford está conduzindo agora um ensaio clínico de fase II em mais crianças com anemia de Fanconi. Eles também planejam explorar se a abordagem com anticorpos poderia ajudar pacientes com outras doenças raras de insuficiência da medula óssea, como a anemia Diamond-Blackfan.
Embora a maioria dos pacientes com cancro ainda necessite de alguma quimioterapia ou radiação para erradicar as células cancerígenas, os investigadores também estão a estudar se o anticorpo poderá beneficiar pacientes com cancro mais velhos que não toleram o condicionamento tradicional.
“Essa população está muitas vezes em desvantagem”, disse Agarwal. “Isso pode nos fornecer uma maneira de tratá-los com menos intensidade para que possam ser transplantados”.
A equipe também está desenvolvendo tratamentos baseados em anticorpos de próxima geração para refinar e melhorar ainda mais os resultados da anemia de Fanconi e doenças semelhantes.
Cooperação e apoio
Além de Czechowicz, Agarwal e Bertaina, os co-autores seniores Matthew Porteous, MD, PhD, e pesquisadores da Universidade da Califórnia, em São Francisco; Bernard J. da Kaiser Permanente. Escola de Medicina Tyson; Hospital de Pesquisa Infantil St. Centro de Câncer Memorial Sloan Kettering; e Jasper Therapeutics Inc. contribuíram para a pesquisa.
A pesquisa recebeu financiamento de doadores anônimos, do Instituto de Medicina Regenerativa da Califórnia e da Fanconi Cancer Foundation. A Jasper Therapeutics forneceu o anticorpo bricilimab e o Stanford Clinical Trials Program apoiou a implementação do estudo.
