O DNA humano é construído a partir de uma longa sequência de unidades de três letras compostas por quatro nucleotídeos. Essas unidades, conhecidas como códons, informam à célula quais aminoácidos usar na produção de proteínas. Embora vários códons diferentes possam codificar o mesmo aminoácido, isso é frequentemente visto como uma redundância geral nos sistemas genéticos.
No entanto, a investigação mostra cada vez mais que estes chamados codões sinónimos não são realmente equivalentes. Certos códons tornam as moléculas de mRNA mais estáveis e mais fáceis para as células traduzirem em proteínas, tornando-as mais eficientes. Outros, considerados não ideais, levam a uma tradução deficiente e têm maior probabilidade de quebrar. Até agora, os cientistas não entendiam completamente como as células humanas reconhecem e respondem a estes códons menos eficientes.
Cientistas procuram o sistema de “controle de qualidade” da célula
Para investigar esta questão, uma equipa de investigação da Universidade de Quioto e da RIKEN, liderada por Osamu Takeuchi e Takuhiro Ito, conduziu uma série de experiências destinadas a descobrir como as células gerem a função dos códons.
Eles começaram com a triagem CRISPR de todo o genoma para identificar fatores envolvidos na expressão gênica dependente de códons. Esta abordagem aponta para uma proteína de ligação ao RNA chamada DHX29 como um ator chave. O sequenciamento de RNA de acompanhamento permitiu aos pesquisadores examinar a atividade geral do mRNA, revelando que quando o DHX29 estava ausente, o mRNA contendo códons não ideais aumentou em abundância.
Como o DHX29 detecta e suprime mensagens genéticas fracas
Usando microscopia crioeletrônica, a equipe conseguiu observar como o DHX29 interage fisicamente com os ribossomos 80S, a maquinaria celular responsável pela produção de proteínas. Análises adicionais usando perfis seletivos de ribossomos mostraram que é mais provável que DHX29 se associe a ribossomos que leem códons não ideais.
Outros estudos proteômicos mostraram que o DHX29 recruta o complexo proteico GIGYF2•4EHP. Este complexo atua reprimindo seletivamente mRNAs contendo códons não ideais, reduzindo efetivamente a produção de mensagens genéticas ineficientes.
“Juntos, esses resultados revelam uma ligação molecular direta entre a escolha de códons sinônimos e a regulação da expressão gênica em células humanas”, disse o co-autor Masanori Yoshinaga.
Um novo nível de regulação genética com amplas implicações
Estas descobertas mudaram a forma como os cientistas pensam sobre a regulação genética, mostrando que a própria escolha do códon desempenha um papel direto na regulação da expressão genética nas células humanas. Os processos conduzidos pelo DHX29 podem influenciar processos biológicos importantes, como a diferenciação celular, a manutenção da homeostase celular e o desenvolvimento do câncer, sugerindo amplo significado.
Os pesquisadores planejam continuar explorando como o DHX29 afeta a atividade genética tanto na saúde quanto na doença.
“Há muito que somos fascinados pela forma como as células interpretam as camadas ocultas de informação incorporadas no código genético, pelo que descobrir os factores moleculares que permitem às células humanas ler e responder a este código oculto tem sido particularmente gratificante”, disse o líder da equipa, Osamu Takeuchi.
