A imunoterapia contra o câncer remodelou o tratamento do câncer, treinando o sistema imunológico do corpo para reconhecer e atacar tumores. Os medicamentos conhecidos como inibidores do ponto de controlo imunitário, que têm como alvo a via PD-1/PD-L1, levaram a respostas duradouras em alguns pacientes e aumentaram o optimismo sobre o controlo sustentável do cancro. No entanto, para a maioria das pessoas, estas terapias não proporcionam os mesmos benefícios. Os tumores podem se adaptar e desenvolver formas de escapar da detecção imunológica, limitando a eficácia dos tratamentos.
Este desafio levou os investigadores a olhar além dos tumores e a examinar mecanismos mais amplos de supressão imunitária. Os cientistas estão cada vez mais concentrados na forma como os cancros suprimem o sistema imunitário em todo o corpo, e não apenas no local do tumor. Uma área de interesse emergente envolve pequenas vesículas extracelulares (sEVs), minúsculas partículas secretadas pelas células cancerígenas que podem transportar moléculas imunossupressoras e enfraquecer o sistema imunológico de maneiras que ainda não são totalmente compreendidas.
Investigando como o PD-L1 é empacotado e lançado
Para compreender melhor este processo, uma equipa de investigação da Fujita Health University do Japão, liderada pelo professor Kunihiro Tsuchida, trabalhou com colegas do Tokyo Medical University Hospital e da Tokyo Medical University. Seu objetivo era determinar como PD-L1, uma proteína chave do ponto de controle imunológico, é seletivamente carregada em SEVs e se essa via poderia ser direcionada terapeuticamente.
Pesquisa, publicada Relatório científicofoi construído em torno de uma questão central sem resposta. “As células cancerosas liberam pequenas vesículas extracelulares contendo PD-L1, que se acredita reduzirem a eficácia da imunoterapia contra o câncer. No entanto, como o PD-L1 é classificado nessas vesículas ainda não está claro.” Resolver esse mistério torna-se a base da pesquisa.
Um novo ator molecular na resistência imunológica
Usando uma ampla gama de técnicas, incluindo biologia molecular e celular, testes bioquímicos e farmacológicos, amostras derivadas de pacientes e bioinformática, os pesquisadores identificaram o tipo ubiquitina 3 (UBL3) como um fator chave que controla como o PD-L1 é direcionado aos SEVs.
Eles descobriram que o PD-L1 sofre uma modificação pós-traducional até então desconhecida que envolve o UBL3. Esta modificação ocorre através de uma ligação dissulfeto e difere do mecanismo clássico de ubiquitinação. Outros experimentos mostraram que um aminoácido específico, a cisteína 272, na região citoplasmática do PD-L1 é essencial para esta modificação.
Quando os níveis de UBL3 aumentaram nas células cancerígenas, a quantidade de PD-L1 empacotado em sEVs aumentou rapidamente, embora o PD-L1 total dentro das células permanecesse inalterado. Em contraste, a redução dos níveis de UBL3 resultou numa queda pronunciada de PD-L1 carregado nas vesículas e libertado para fora da célula. Juntos, esses resultados confirmaram que o UBL3 desempenha um papel central no direcionamento do PD-L1 para os SEVs.
As estatinas interferem em uma importante via de escape imunológico
Uma das descobertas mais interessantes ocorreu quando a equipe testou medicamentos que poderiam interferir nesse processo. Eles descobriram que as estatinas, amplamente prescritas para reduzir o colesterol, bloqueiam fortemente a mutação UBL3. Todas as estatinas usadas clinicamente testadas no estudo reduziram a atividade do UBL3, reduziram a modificação do PD-L1 e reduziram rapidamente a quantidade de PD-L1 classificada em sEV.
Estes efeitos ocorreram em concentrações muito baixas do medicamento alcançáveis nos pacientes e não foram associados a efeitos tóxicos nas células. É importante ressaltar que amostras de sangue de pessoas com câncer de pulmão de células não pequenas mostraram um padrão semelhante. Entre os pacientes com alta expressão tumoral de PD-L1, aqueles que tomavam estatinas apresentavam níveis significativamente mais baixos de sEV contendo PD-L1 no sangue do que os pacientes que não usavam estatinas.
Análises bioinformáticas adicionais mostraram que a expressão combinada de UBL3 e PD-L1 estava associada a resultados de sobrevivência em pacientes com câncer de pulmão. Esta descoberta destaca a potencial importância clínica desta via regulatória recentemente identificada.
O que isso significa para o tratamento do câncer
Tomadas em conjunto, estas descobertas ajudam a explicar porque é que os inibidores do ponto de controlo imunitário falham frequentemente e apontam para uma forma prática de melhorar o seu desempenho. O estudo revela um mecanismo oculto pelo qual as células cancerígenas disseminam o PD-L1 imunossupressor através de vesículas extracelulares, permitindo que os tumores enfraqueçam o sistema imunitário fora do seu ambiente imediato.
A ligação desta via às estatinas é particularmente importante porque estes medicamentos são amplamente utilizados, baratos e geralmente seguros. Isto aumenta a probabilidade de que os resultados possam ser traduzidos na prática clínica de forma relativamente rápida. Como observam os pesquisadores: “No longo prazo, esta pesquisa poderia levar a uma imunoterapia contra o câncer mais eficaz e acessível. Poderia ajudar mais pacientes a se beneficiarem de tratamentos de pontos de controle imunológico, melhorar a sobrevivência e a qualidade de vida em ambientes do mundo real”.
Imunoterapia é um novo alvo para prevenção
Em resumo, o estudo mostra que a modificação conduzida pelo UBL3 promove o empacotamento de PD-L1 em sEVs e que as estatinas podem interromper este processo, levando a níveis reduzidos de PD-L1 imunossupressor circulante. Ao identificar o tráfico de PD-L1 associado a vesículas como um fator modificável de escape imunológico, o estudo abre um novo caminho promissor para combater a resistência à imunoterapia contra o câncer. A adição de estatinas às estratégias de tratamento combinado pode oferecer uma maneira simples e escalonável de melhorar os resultados em pacientes que recebem inibidores do ponto de controle imunológico.
