A quimioterapia é amplamente conhecida por danificar o revestimento intestinal. Embora este efeito seja frequentemente considerado um problema local, as consequências vão além do sistema digestivo. Quando o revestimento intestinal é lesionado, a disponibilidade de nutrientes no intestino muda, forçando as bactérias residentes a se adaptarem a um novo ambiente.
Os pesquisadores descobriram que os danos ao revestimento intestinal causados pela quimioterapia alteram a forma como as bactérias intestinais acessam os nutrientes. Como resultado, a composição e o comportamento da microbiota mudam. Uma mudança importante é o aumento da produção de ácido indol-3-propiônico (IPA), um composto microbiano derivado do aminoácido triptofano.
Um sinal microbiano com efeitos em todo o corpo
IPA não se limita ao intestino. Em vez disso, atua como um sinal que viaja pelo corpo até a medula óssea, onde são produzidas as células imunológicas. Altos níveis de IPA alteram esse processo, alterando a mielopoiese e reduzindo a produção de monócitos imunossupressores. Esses monócitos normalmente ajudam as células cancerosas a escapar das defesas imunológicas e a apoiar o crescimento de metástases.
“Ficámos surpreendidos ao ver que os efeitos secundários frequentemente vistos como danos colaterais à quimioterapia poderiam desencadear uma resposta sistémica estrutural. Ao remodelar a microbiota intestinal, a quimioterapia desencadeia uma cascata de eventos que revitaliza o sistema imunitário e torna o corpo menos suscetível a metástases”, disse Ludivine Bercier, primeira autora do estudo.
Esta alteração na produção de células imunitárias aumenta a actividade das células T e altera a forma como as células imunitárias comunicam onde o cancro se espalhou. O efeito é particularmente pronunciado no fígado. Nos modelos pré-clínicos, estas alterações criam condições resistentes ao crescimento metastático.
Evidências de pacientes com câncer
Os resultados dos estudos laboratoriais são apoiados pelos dados dos pacientes. A relevância clínica foi confirmada utilizando dados recolhidos em colaboração com o Dr. Thibaud Koesler (Hospital Universitário de Genebra, HUG). Entre os pacientes com câncer colorretal, aqueles com altos níveis circulantes de IPA demonstraram ter níveis mais baixos de monócitos após a quimioterapia. Este perfil imunológico está associado a melhores resultados de sobrevivência.
“Este trabalho mostra que os efeitos da quimioterapia se estendem além do tumor. Ao descobrir um eixo funcional que conecta o intestino, a medula óssea e os locais metastáticos, destacamos mecanismos sistêmicos que podem ser usados para limitar de forma estável a progressão metastática”, disse Tatiana Petrova, autora correspondente do estudo.
Efeitos imunológicos a longo prazo e perspectivas futuras
A pesquisa recebeu apoio de diversas organizações, incluindo a Swiss National Science Foundation e a Swiss Cancer League. Uma doação conjunta da Fundação ISREC permitiu uma estreita colaboração entre a pesquisa clínica e básica, liderada pela Professora Tatiana Petrova da UNIL e pelo Dr. A equipe propõe que a quimioterapia pode criar uma “memória” biológica, impulsionada por metabólitos produzidos por micróbios intestinais que suprimem o crescimento metastático ao longo do tempo.
Tomados em conjunto, os resultados apontam para um eixo de metástase intestinal-medula óssea-fígado anteriormente insuspeitado. Esta via ajuda a explicar como a quimioterapia pode produzir efeitos duradouros em todo o corpo e sugere novas formas de utilizar metabolitos derivados da microbiota como estratégias adjuvantes para limitar a propagação do cancro.
