Compreender como os tumores crescem e se espalham é um dos maiores desafios na investigação do cancro. Cientistas da Universidade de Genebra (UNIGE) que trabalham com o Instituto Ludwig de Investigação do Cancro identificaram um factor surpreendente que pode ajudar a explicar porque é que alguns cancros progridem de forma mais agressiva. A sua investigação mostra que os neutrófilos, um tipo comum de célula imunitária, podem ser alterados pelo ambiente tumoral de formas que na verdade apoiam, em vez de impedir, o crescimento do cancro.
Após a exposição ao ecossistema tumoral, essas células imunológicas começam a produzir uma molécula conhecida como quimiocina CCL3. Em vez de ajudar o corpo a combater doenças, o CCL3 promove o crescimento do tumor. Dado que este processo aparece em muitos tipos de cancro, pode servir como um sinal útil para monitorizar a progressão da doença. Os resultados foram publicados na revista Células cancerosas.
Os tumores crescem dentro de um ambiente celular complexo
O câncer não se desenvolve isoladamente. Os tumores existem em um ambiente altamente interativo composto por diferentes tipos de células, que influenciam umas às outras. Identificar quais dessas interações realmente impulsionam o crescimento do tumor continua sendo um grande desafio.
“Identificar um problema, num ambiente que agora começamos a compreender, são os fatores que realmente influenciam a capacidade de crescimento de um tumor”, explica Michel Pittet, professor catedrático do Departamento de Patologia e Imunologia e Membro Membro e Membro do Ramo da UNIGEJ Louvain, Professor Catedrático do Departamento de Patologia e Imunologia e Professor Catedrático do Centro de Investigação Translacional em Onco-Hematologia (CRTOH). Institute for Cancer Research, que liderou este trabalho.
Pittet observa que este estudo se baseia em descobertas anteriores. “Em 2023, mostrámos que a expressão de dois genes em macrófagos está fortemente associada à progressão da doença. Isto constitui uma variável simples mas informativa para compreender os tumores e prever o seu curso. O nosso novo estudo destaca uma segunda variável, desta vez envolvendo outra população de células imunitárias: os neutrófilos.”
Quando os neutrófilos mudam de defensor para promotor de tumor
Os neutrófilos estão entre as células imunológicas mais abundantes do corpo e normalmente servem como primeira linha de defesa contra infecções e lesões. No câncer, entretanto, sua presença geralmente indica um resultado ruim.
Os pesquisadores descobriram que os tumores recrutam ativamente neutrófilos e mudam a forma como eles se comportam. “Descobrimos que os neutrófilos recrutados pelo tumor passam por uma reprogramação da sua atividade: passam a produzir localmente uma molécula – a quimiocina CCL3 – que promove o crescimento do tumor”, explica Michel Pittet.
Essa mudança resulta em uma resposta imunológica normalmente protetora que promove o desenvolvimento do câncer.
Superando os obstáculos técnicos do estudo de neutrófilos
O estudo dos neutrófilos apresenta grandes obstáculos técnicos, especialmente quando se trata de manipulação genética. “Os neutrófilos são particularmente difíceis de estudar e manipular geneticamente”, explica Evangelia Bolli, co-autora principal do estudo e responsável pela sua componente experimental, então investigadora de pós-doutoramento no Departamento de Patologia e Imunologia da Faculdade de Medicina da UNIGE, agora investigadora de pós-doutoramento no Broad Institute do MIT e em Harvard.
Para superar este desafio, a equipe utilizou uma série de técnicas experimentais para regular com precisão o gene CCL3 em neutrófilos sem afetar outras células. “Combinamos diferentes métodos para regular a expressão do gene CCL3 especificamente em neutrófilos, sem inibi-la em outras células. Um exercício interessante!” ele diz
Quando o CCL3 foi removido, os neutrófilos não suportaram mais o crescimento do tumor. Eles continuam funcionando normalmente na corrente sanguínea e ainda conseguem se acumular dentro do tumor, mas a reprogramação maligna não ocorre mais.
A análise de big data confirma um padrão comum
Os investigadores reforçaram as suas descobertas reanalisando dados de vários estudos independentes. Novos métodos analíticos são necessários para detectar neutrófilos nesses conjuntos de dados.
“Tivemos que inovar para identificar os neutrófilos com mais precisão”, explica Pratishta Weerapati, coautor e especialista em bioinformática. “A sua baixa actividade genética torna-as muitas vezes invisíveis utilizando ferramentas de análise padrão. Ao desenvolver um novo método, conseguimos mostrar que, em muitos cancros, estas células partilham uma trajectória comum: produzem grandes quantidades de CCL3, que está associada à actividade pró-tumoral.”
CCL3 como potencial marcador de progressão tumoral
Ao identificar o CCL3 como um dos principais impulsionadores do crescimento tumoral impulsionado pelos neutrófilos, a equipa de investigação descobriu uma nova variável promissora para a compreensão de como o cancro se desenvolve.
“Estamos decifrando a ‘carteira de identidade’ do tumor, uma por uma, identificando as principais variáveis que determinam a evolução da doença”, explica Pittet. “Nosso trabalho sugere que há um número limitado dessas variáveis. Uma vez identificadas com precisão, elas podem ajudar a adaptar melhor o tratamento de cada paciente e, em última análise, fornecer cuidados mais eficazes e personalizados”.
