Mais de uma em cada quatro pessoas com diabetes tipo 2 usa agonistas do receptor GLP-1, uma classe de medicamentos amplamente prescritos. No entanto, uma nova investigação da Stanford Medicine e de colaboradores internacionais sugere que estes medicamentos podem ser menos eficazes para alguns indivíduos devido a diferenças genéticas.
Cerca de 10% da população carrega alguma variante genética associada a um fenômeno recentemente identificado chamado resistência ao GLP-1. Nessas pessoas, os níveis do hormônio GLP-1 (peptídeo-1 semelhante ao glucagon), que ajuda a regular o açúcar no sangue, são na verdade mais elevados do que o normal, mas parecem ser menos eficazes no desempenho de seu trabalho.
Ainda não está claro se essas variantes genéticas afetam os resultados de perda de peso dos medicamentos GLP-1, como Ozempic e Wegovi, que são cada vez mais usados para tratar a obesidade. Esses medicamentos são geralmente prescritos em doses mais altas para perda de peso do que para diabetes.
Pesquisa, publicada em 29 de março Medicina do GenomaEsses medicamentos se concentram em como afetam o açúcar no sangue. Representa uma década de trabalho envolvendo experimentos em humanos e ratos, incluindo a análise de dados de ensaios clínicos.
“Em alguns ensaios, descobrimos que as pessoas que tinham estas variantes não conseguiam reduzir eficazmente os seus níveis de glicose no sangue após seis meses de tratamento”, disse Anna Gloin, D.Phil., professora de pediatria e genética e uma das autoras seniores do estudo. Nesse momento, o médico provavelmente mudará o regime de medicação do paciente. Saber antecipadamente quem poderá responder ajudará os pacientes a obter os medicamentos certos com mais rapidez – um passo em direção à medicina de precisão, disse Gloin.
O outro autor sênior é Markus Stoffel, MD, PhD, professor de doenças metabólicas no Instituto de Ciências da Saúde Molecular da ETH Zurique, Suíça. O autor principal do estudo, Mahesh Umapthisivam, MBBS, DPhil, é endocrinologista e pesquisador clínico da Universidade de Adelaide, na Austrália, e ex-estagiário de Gloin e Elisa Araldi, professor associado de medicina e cirurgia da Universidade de Parma, na Itália, e ex-estagiário de Stoffel.
“Quando trato pacientes na clínica de diabetes, vejo uma enorme variação na resposta a esses medicamentos baseados em GLP-1, e essa resposta é difícil de prever clinicamente”, disse Umapatisivem. “O primeiro passo é poder usar a composição genética de alguém para nos ajudar a melhorar este processo de tomada de decisão”.
Embora esta seja a investigação mais detalhada da inibição do GLP-1 até à data, o mecanismo biológico subjacente permanece desconhecido.
“Essa é a pergunta de um milhão de dólares”, disse Gloin. “Nós assinalamos esta enorme lista de todas as maneiras pelas quais pensávamos que a resistência ao GLP-1 poderia acontecer. Não importa o que fizéssemos, não podíamos dizer exatamente por que eles eram resistentes.”
Variantes do gene PAM e resistência ao GLP-1
A pesquisa se concentrou em duas variantes genéticas específicas que afetam uma enzima chamada PAM (peptidil-glicina alfa-amidante monooxigenase). Esta enzima desempenha um papel único na ativação de muitos hormônios no corpo, incluindo o GLP-1.
“A PAM é uma enzima realmente interessante porque é a única enzima que temos capaz de realizar um processo químico chamado amidação, que aumenta a meia-vida ou a potência dos peptídeos biologicamente ativos”, disse Gloin.
“Pensamos que, se você tiver um problema com esta enzima, vários aspectos da sua biologia não funcionarão corretamente”.
Pesquisas anteriores já mostraram que as variantes do PAM são mais comuns em diabéticos e podem interromper a secreção de insulina pelo pâncreas. A equipe queria determinar se essas variantes também perturbavam o GLP-1, um hormônio produzido no intestino que ajuda a regular o açúcar no sangue, estimulando a liberação de insulina após uma refeição, retardando o esvaziamento do estômago e reduzindo o apetite. Os medicamentos agonistas do receptor GLP-1 são projetados para imitar esse hormônio.
Para investigar, os pesquisadores estudaram adultos com e sem a variante PAM conhecida como p.S539W. Os participantes beberam uma solução açucarada e fizeram exames de sangue a cada cinco minutos durante quatro horas. (Eles estudaram participantes que não tinham diabetes porque a doença introduz mais variáveis confusas.)
A equipe inicialmente esperava que os indivíduos com a variante PAM tivessem níveis mais baixos de GLP-1, possivelmente porque o hormônio seria menos estável sem o processamento adequado.
“O que realmente vimos foi que eles aumentaram os níveis de GLP-1”, disse Gloin. “Foi o oposto do que imaginávamos.”
“Mesmo que as pessoas com a variante PAM tivessem níveis circulantes mais elevados de GLP-1, não vimos nenhuma evidência de maior atividade biológica. Eles não baixaram os níveis de açúcar no sangue mais rapidamente. Era necessário mais GLP-1 para o mesmo efeito biológico, o que significa que eram resistentes ao GLP-1.”
Confirmando resultados em humanos e ratos
Como os resultados foram inesperados, os pesquisadores passaram vários anos validando-os usando vários métodos.
“Não entendíamos isso, então analisamos de tantas maneiras diferentes quanto possível para ver se era realmente uma observação robusta”, disse Gloin.
Eles fizeram parceria com cientistas em Zurique que estudavam ratos sem o gene PAM. Esses animais apresentaram sintomas semelhantes de resistência ao GLP-1, níveis hormonais elevados que não conseguiram melhorar o controle do açúcar no sangue.
Uma das principais funções do GLP-1 é retardar o esvaziamento gástrico, o que ajuda a regular o açúcar no sangue e contribui para a perda de peso. Em ratos sem o gene PAM, o alimento passou pelo estômago mais rapidamente e o tratamento com medicamentos GLP-1 não retardou esse processo.
Os pesquisadores descobriram uma resposta reduzida ao GLP-1 tanto no pâncreas quanto no intestino desses ratos. No entanto, o número de receptores de GLP-1 nestes tecidos permaneceu inalterado.
Outros testes com colegas em Copenhague mostraram que o defeito do PAM não afetou a forma como o GLP-1 se liga ao receptor ou como o sinal é transmitido. Isto sugere que a resistência ocorre mais ao longo de vias biológicas.
Dados de ensaios clínicos mostram uma diminuição na resposta ao medicamento
Para compreender como a inibição do GLP-1 afeta os resultados do tratamento, a equipe analisou dados de vários ensaios clínicos envolvendo pessoas com diabetes.
Numa análise combinada de três ensaios com 1.119 participantes, os indivíduos com a variante PAM responderam de forma menos eficaz aos medicamentos GLP-1 e tiveram menos probabilidade de atingir os níveis alvo de HbA1c, uma medida do controlo do açúcar no sangue a longo prazo. Após seis meses de tratamento, cerca de 25% dos participantes sem a variante atingiram a meta recomendada de HbA1c, em comparação com 11,5% com a variante p.S539W e 18,5% com a variante p.D563G.
É importante ressaltar que essas variantes genéticas também respondem a outros medicamentos comuns para diabetes em pacientes, como sulfonilureias, metformina e DPP-4I.
“O que foi realmente interessante é que não observamos nenhum efeito sobre a resposta a outro tipo de medicamento para diabetes”, disse Gloin. “Podemos ver muito claramente que isto é específico para medicamentos que actuam através da farmacologia do receptor GLP-1”.
Dois ensaios clínicos adicionais financiados por empresas farmacêuticas não mostraram qualquer diferença entre portadores e não portadores, embora estes estudos tenham utilizado medicamentos GLP-1 de ação prolongada. Segundo Gloin, essas formulações de ação prolongada podem ajudar a superar a resistência ao GLP-1.
Um quebra-cabeça biológico complexo e sem solução
Os pesquisadores notaram pela primeira vez sinais de resistência ao GLP-1 há quase uma década, antes que os medicamentos GLP-1 fossem amplamente utilizados para perda de peso. Apenas dois ensaios incluíram dados de peso e não mostraram diferenças claras entre indivíduos com e sem variantes do PAM. No entanto, os dados são limitados e não definitivos.
Poderão existir mais dados genéticos provenientes de ensaios clínicos que possam esclarecer a forma como as pessoas respondem a estes medicamentos, mas o acesso a essa informação tem sido um desafio.
“É muito comum que as empresas farmacêuticas recolham dados genéticos dos seus participantes”, disse Gloin. “Para novos medicamentos GLP-1, seria útil verificar se existem variantes genéticas, como as variantes PAM, que explicam a fraca resposta aos seus medicamentos”.
Por enquanto, a causa biológica da resistência ao GLP-1 permanece obscura e é provavelmente influenciada por múltiplos fatores. Gloin comparou isso à resistência à insulina, que os cientistas ainda não entendem completamente, apesar de décadas de pesquisa. No entanto, foram desenvolvidos tratamentos eficazes para a resistência à insulina.
“Existe toda uma classe de medicamentos que são sensibilizadores de insulina, então talvez possamos desenvolver medicamentos que tornem as pessoas sensíveis ao GLP-1 ou encontrar formulações de GLP-1, como versões de ação prolongada, que evitem a resistência ao GLP-1”, disse ele.
Pesquisadores da Universidade de Oxford, Universidade de Dundee, Universidade de Copenhague, Universidade da Colúmbia Britânica, Churchill Hospital, Universidade de Newcastle, Universidade de Bath e Universidade de Exeter também contribuíram para o trabalho.
A pesquisa recebeu financiamento do Wellcome, Conselho de Pesquisa Médica, Programa Horizonte 2020 da União Europeia, Institutos Nacionais de Saúde (subsídios U01-DK105535, U01-DK085545 e UM-1DK126185), Instituto Nacional de Pesquisa em Saúde Oxford Biomedical Research Foundation, Norvo Health Research Centre, Norvo Health Institute. Boehringer Ingelheim e Diabetes Austrália.
