Pesquisadores da Weill Cornell Medicine identificaram uma reação em cadeia no sistema imunológico que pode ajudar a explicar por que as pessoas com doença inflamatória intestinal (DII) enfrentam um risco muito maior de câncer colorretal. Os resultados pré-clínicos mostram como os sinais intestinais podem desencadear o crescimento de glóbulos brancos da medula óssea, criando condições que estimulam o crescimento do tumor. O trabalho também aponta para novas formas de identificar, rastrear e potencialmente reduzir o risco de cancro em pessoas com DII.
O estudo concentrou-se na TL1A, uma proteína sinalizadora inflamatória já conhecida por estar associada à DII e ao câncer colorretal. Os medicamentos concebidos para bloquear o TL1A mostraram fortes resultados em ensaios clínicos para a DII, mas os cientistas não compreendem completamente como esta proteína causa inflamação e desenvolvimento de cancro. Em um estudo publicado pelo Dr. ImunidadeA equipe mostrou que o TL1A exerce a maior parte de seus efeitos através de um grupo de células imunológicas intestinais chamadas ILC3s. Quando o TL1A activa estas células, elas extraem um grande número de neutrófilos, um tipo de glóbulo branco, da medula óssea e alteram o seu comportamento de uma forma que promove a formação de tumores.
“Essas descobertas são importantes devido ao intenso interesse da comunidade médica em compreender o papel do TL1A na DII e seu papel potencial no câncer colorretal associado – para o qual temos algumas estratégias para reduzir o risco de câncer”, disse o autor sênior do estudo, Dr. Randy Longman, diretor do Centro Jill Roberts para Doenças Inflamatórias Intestinais e do Weill Cornell Medicine/Medical Weiklarian Center. Weill é professor associado de medicina na Cornell Medicine.
Por que a DII acarreta um risco maior de câncer
A DII inclui a doença de Crohn e a colite ulcerativa e é caracterizada por inflamação crônica no trato digestivo. De acordo com os Centros de Controle e Prevenção de Doenças dos EUA, 2,4 a 3,1 milhões de americanos vivem com a doença. Além dos sintomas digestivos, a DII aumenta a probabilidade de outras doenças autoimunes e inflamatórias e aumenta drasticamente o risco de câncer colorretal. Quando o câncer se desenvolve em pessoas com DII, geralmente aparece em uma idade jovem e está associado a resultados desfavoráveis.
Os investigadores descobriram que o TL1A, que é produzido principalmente por células imunitárias presentes no intestino inflamado, impulsiona o crescimento do tumor através dos seus efeitos nas células ILC3. Uma vez ativadas, essas células residentes no intestino liberam o fator estimulador de colônias de granulócitos-macrófagos (GM-CSF), que estimula a produção de células sanguíneas. Este sinal desencadeia um processo conhecido como “granulopoiese de emergência” – um rápido aumento na produção de neutrófilos na medula óssea – e depois move estas células para o intestino. Em modelos de cancro do cólon em ratos, a mera presença destes neutrófilos foi suficiente para acelerar o crescimento do tumor.
Alterações promotoras de tumores nas células imunológicas
Sabe-se que os neutrófilos apoiam o crescimento do tumor colorretal, liberando moléculas reativas que podem danificar o DNA nas células que revestem o intestino. Neste estudo, a equipe também descobriu que as células ILC3 desencadeiam um padrão único de atividade genética nos neutrófilos. Este padrão inclui atividade elevada de genes associados ao início e progressão do câncer. Alterações semelhantes na expressão gênica foram encontradas em amostras de tecido do cólon de indivíduos com colite relacionada à DII. É importante ressaltar que esta assinatura promotora de tumor foi menos pronunciada em pacientes que receberam um tratamento experimental que bloqueou o TL1A.
Novos alvos para tratamento e prevenção
Os resultados sugerem que vários componentes desta via imune podem servir como futuros alvos terapêuticos. Além do próprio TL1A, as células ILC3, GM-CSF e neutrófilos recrutados pelos ILC3s podem desempenhar um papel nas estratégias destinadas ao tratamento da DII e à redução do risco de câncer colorretal.
“Acho que será emocionante para os médicos da área de DII saber que existe um mecanismo sistêmico em ação, envolvendo tanto o intestino quanto a medula óssea, com potencial para conduzir a medicina de precisão na DII”, disse a primeira autora do estudo, Dra. Sylvia Pires, instrutora de medicina e membro do Laboratório Longman.
O que os pesquisadores estão estudando a seguir
A equipe continua investigando como funciona essa rede de comunicação imunológica durante a inflamação intestinal. Trabalhos futuros explorarão se a exposição precoce ou intermitente ao GM-CSF pode estimular as células da medula óssea que aumentam a suscetibilidade à DII ao longo do tempo, abrindo potencialmente a porta para intervenções precoces e estratégias de prevenção.
