Muitas pessoas que recebem estatinas para reduzir o colesterol interrompem a medicação devido a dores musculares, fraqueza ou fadiga contínua. Esses sintomas são um dos motivos mais comuns pelos quais os pacientes descontinuam a medicação.
Uma nova pesquisa da Universidade de Columbia sugere uma possível explicação para o motivo pelo qual isso acontece em algumas pessoas. A pesquisa indica que certas estatinas podem se ligar a uma proteína dentro das células musculares, provocando um vazamento de íons de cálcio que perturba a função muscular normal.
“É improvável que esta explicação se aplique a todas as pessoas que experimentam efeitos secundários músculo-esqueléticos com estatinas, mas mesmo que explique um pequeno subconjunto, se conseguirmos resolver este problema poderemos ajudar muitas pessoas”, disse Andrew Marks, presidente do Departamento de Fisiologia e Biofísica Celular do Colégio de Médicos e Cirurgiões de Vagelos.
As estatinas são amplamente utilizadas nos Estados Unidos. Cerca de 40 milhões de adultos os tomam para controlar os níveis de colesterol e cerca de 10% desenvolvem efeitos colaterais relacionados aos músculos.
“Tenho pacientes que receberam prescrição de estatinas e eles se recusam a tomá-las por causa dos efeitos colaterais. É a razão mais comum pela qual os pacientes abandonam as estatinas e é um problema muito real que precisa ser resolvido”, diz Marks.
As estatinas são um enigma de longa data em torno da dor muscular
Os cientistas têm tentado compreender os problemas musculares relacionados com as estatinas desde que os medicamentos foram disponibilizados pela primeira vez, no final da década de 1980. As estatinas funcionam ligando-se a uma enzima envolvida na produção de colesterol, mas também podem ligar-se a outros alvos não intencionais no corpo.
Estudos anteriores indicaram que podem ocorrer efeitos colaterais musculares quando as estatinas interagem com uma proteína específica no tecido muscular. Até agora, os detalhes dessa interação não eram claros.
Usando microscopia crioeletrônica, um poderoso método de imagem que permite aos pesquisadores ver a estrutura de átomos individuais, a equipe de Columbia conseguiu observar diretamente como uma estatina interage com as células musculares.
Vazamentos de cálcio dentro das células musculares
As imagens mostram que uma estatina comumente prescrita, a sinvastatina, se liga a dois locais específicos nas proteínas musculares conhecidos como receptores de rianodina. Essa ligação abre um canal na proteína, permitindo que o cálcio vaze para áreas da célula onde normalmente não fluiria.
Segundo Marks, esse vazamento de cálcio pode explicar a dor muscular e a fraqueza associadas às estatinas. O excesso de cálcio pode enfraquecer diretamente as fibras musculares ou ativar enzimas que decompõem lentamente o tecido muscular.
Rumo a medicamentos mais seguros para o colesterol
Os resultados apontam para novas possibilidades de redução dos efeitos colaterais das estatinas. Uma abordagem é redesenhar as estatinas para que reduzam o colesterol, mas não se liguem mais aos receptores de rianodina nas células musculares.
Marks está atualmente trabalhando com químicos para desenvolver estatinas para evitar essas interações indesejadas.
Outra estratégia possível concentra-se em interromper o próprio vazamento de cálcio. Os investigadores demonstraram que, em ratos, as fugas de cálcio associadas às estatinas podem ser interrompidas utilizando um medicamento experimental desenvolvido no laboratório de Marx para outras doenças que envolvem influxo anormal de cálcio.
“Esses medicamentos estão atualmente sendo testados em pessoas com doenças musculares raras. Se mostrarem eficácia nesses pacientes, poderemos testá-los na miopatia induzida por estatinas”, disse Marks.
Descrição e divulgação do estudo
Andrew Marks é professor Clyde e Helen Wu no Departamento de Medicina da Faculdade de Médicos e Cirurgiões Vagelos da Universidade de Columbia, professor de engenharia biomédica e diretor do Centro Wu de Cardiologia Molecular.
O estudo foi publicado em 15 de dezembro no Journal of Clinical Investigation como “Base estrutural para fraqueza muscular esquelética induzida por sinvastatina associada à mutação RyR1 T4709M”.
A lista completa de autores inclui gunnar oringer, hailkekel ddia, steven reiken, qi yuan, Nan Zhao (Universidade de Rochester), Linda Grochester (Universidade de Rochester), Jennifer Leigh (Universidade de Rochester), yayer chan, 1000, Cfigueta, Lucotta, Lucotta, Mi. Wronska, Robert T. Dirksen (Universidade de Rochester), Andrew R. Marx.
O financiamento para a pesquisa veio do NIH (R01HL145473, R01DK118240, R01HL142903, R01HL140934, R01NS114570, R01AR070194, R01AR078000, R250L, R250L, R650L e P01HL164319). T32HL120826.
Marks possui ações da RyCarma Therapeutics Inc., que está desenvolvendo compostos direcionados ao receptor de rianodina, e é co-inventor da patente norte-americana nº. US8022058 e US8710045. Gunnar Weninger, Haikel Dridi, Marco Miotto e Marks também são inventores de um pedido de patente intitulado “Inovação de Estatinas para Gerenciamento de Colesterol Amigável aos Músculos” (Relatório de Invenção (IR) #CU24350), a ser depositado pela Universidade de Columbia.
