Os cientistas criaram um mapa detalhado que mostra como centenas de possíveis mutações num gene chave do cancro afectam o crescimento do tumor. A pesquisa fornece uma imagem mais clara de como pequenas mudanças genéticas podem levar a comportamentos muito diferentes do câncer.
O trabalho focou no CTNNB1, gene responsável pela produção da proteína β-catenina. Esta proteína desempenha um papel importante na regulação do crescimento normal e reparação dos tecidos. Quando a regulação da β-catenina é interrompida, as células podem crescer incontrolavelmente, uma característica definidora do cancro.
Ao examinar cuidadosamente cada mutação possível numa região crítica deste gene, os investigadores conseguiram explicar porque é que certas mutações aparecem repetidamente em certos cancros. As descobertas também podem ajudar em futuros tratamentos contra o câncer.
Por que um pequeno hotspot genético é importante
Muitos tipos de câncer compartilham mutações em um pequeno segmento de CTNNB1 conhecido como hotspots. Em condições normais, esta região atua como um sinal que informa à célula quando quebrar a β-catenina após terminar o seu trabalho.
Quando as mutações perturbam este sinal, a beta-catenina já não é destruída como deveria. Em vez disso, acumula-se dentro das células e ativa genes que promovem o crescimento do tumor. Os cientistas identificaram mais de 70 mutações diferentes neste hotspot em diferentes tipos de cancro, mas até agora não estava claro se estas mutações tinham efeitos diferentes.
Testando cada mutação possível
Pesquisadores da Universidade de Edimburgo examinaram 342 possíveis alterações de uma única letra no hotspot CTNNB1. Eles usaram células-tronco de camundongo, que são ideais para edição genética precisa e refletem de perto como funciona a sinalização da β-catenina em humanos.
Usando ferramentas avançadas de edição de genoma e uma leitura fluorescente, a equipe mediu a intensidade com que cada mutação ativou a via da β-catenina. Esta via regula genes associados ao crescimento celular. Os resultados variam amplamente, com algumas mutações resultando num ligeiro aumento na atividade e outras desencadeando um sinal muito mais forte.
Vinculando resultados de laboratório ao câncer humano
A equipe então comparou seus dados experimentais com os dados genéticos de milhares de pacientes com câncer. As pontuações de mutação correspondem de perto ao comportamento das mutações CTNNB1 em humanos, confirmando a precisão do mapa.
A análise também mostrou que os cancros em diferentes tecidos favorecem mutações que criam níveis específicos de atividade da β-catenina. Isto sugere quais mutações têm maior probabilidade de se desenvolver, afetando a localização do tumor.
Links para imunidade e resposta ao tratamento
No câncer de fígado, os pesquisadores identificaram dois grupos principais de tumores. Tumores com mutações fracas no CTNNB1 têm mais células imunológicas, enquanto aqueles com mutações fortes têm menos células imunológicas. Este padrão sugere que a força de uma mutação pode afectar a forma como um tumor interage com o sistema imunitário e quão bem pode responder à imunoterapia.
Andrew Wood, investigador principal do Instituto de Genética e Câncer da Universidade de Edimburgo, disse: “O novo mapa fornece uma ferramenta poderosa para prever como mutações específicas do CTNNB1 afetam o comportamento do câncer e pode apoiar o desenvolvimento de tratamentos mais personalizados. Como o primeiro estudo a examinar experimentalmente cada mutação potencial, ele esclarece como esses pontos críticos podem influenciar o crescimento do tumor em diferentes tipos de câncer”.
Detalhes do estudo e financiamento
O estudo foi publicado Genética da natureza. O financiamento foi fornecido pelo Conselho de Pesquisa Médica (MRC) e pelo Conselho de Pesquisa em Biotecnologia e Ciências Biológicas (BBSRC). A pesquisa foi co-liderada por equipes da Universidade de Edimburgo, do Centro Médico da Universidade de Leiden e da Universidade Coke.
