A ataxia de Friedreich (AF) é uma doença hereditária rara, mas muito grave. Os sintomas geralmente aparecem na infância ou no início da adolescência, geralmente entre as idades de 5 e 15 anos, e muitos pacientes só vivem até os 30 ou 40 anos. Atualmente não existem terapias amplamente aprovadas que retardem ou revertam a doença, e os tratamentos disponíveis podem não funcionar para todos. Cientistas do Mass General Brigham and Broad Institute estão explorando novas abordagens terapêuticas e identificaram um modificador genético que pode apontar para futuras estratégias de tratamento. Seus resultados são exibidos a natureza.
Para investigar por que a FA se desenvolve e como pode ser tratada, os pesquisadores contam com organismos modelo pequenos, mas poderosos. A doença é causada pela perda de frataxina, uma proteína mitocondrial necessária para a formação de aglomerados de ferro e enxofre, que ajudam as células a realizar tarefas essenciais relacionadas com a energia. Trabalhos anteriores do laboratório Mutha mostraram que a exposição de células humanas, vermes e camundongos a baixo teor de oxigênio (hipóxia) pode compensar parcialmente os efeitos ausentes da frataxina.
“Neste artigo, em vez de tentar seguir a hipóxia como uma terapia para retardar ou deter a doença, utilizámo-la como uma estratégia. Usámo-la como uma ferramenta laboratorial para descobrir supressores genéticos”, disse Joshua Meisel, antigo pós-doutorando no Massachusetts General Hospital (MGH). “A razão pela qual isto é excitante é que o supressor que identificamos, FDX2, é agora uma proteína que pode ser alvo de medicamentos mais convencionais”, acrescentou Miesel, professor assistente na Universidade Brandeis.
Usando modelos de vermes para revelar interações genéticas ocultas
A equipe, que incluía o ganhador do Nobel Gary Ruvkun, Ph.D., estudou uma pequena espécie de lombriga c. Elegância Compreender como as células podem funcionar sem frataxina. Eles criaram vermes que careciam completamente de proteínas e os mantiveram vivos cultivando-os em um ambiente com baixo teor de oxigênio. Isto permitiu aos investigadores testar alterações genéticas uma a uma e procurar vermes raros que pudessem sobreviver a níveis elevados de oxigénio (uma condição normalmente fatal para vermes sem frataxina).
Ao sequenciar os genomas dos vermes que sobrevivem a estes níveis mais elevados de oxigénio, os investigadores descobriram mutações em dois genes mitocondriais: FDX2 e NFS1. Eles então verificaram essas descobertas com engenharia genética avançada, testes bioquímicos e estudos de acompanhamento em células humanas e de camundongos para ver se a mesma compensação poderia ocorrer em organismos mais complexos.
Uma nova compreensão de como as células compensam a perda de frataxina
Os resultados mostram que certas mutações em FDX2 e NFS1 permitem que as células funcionem na ausência de frataxina, restaurando a capacidade de formar aglomerados de ferro e enxofre. Esses clusters são cruciais para a produção de energia celular e apoiam muitas funções metabólicas. A equipe também descobriu que a superexpressão do FDX2 interfere nesse processo, enquanto a redução do FDX2, seja por meio de mutação ou remoção de uma cópia do gene, ajuda a restaurar a produção de clusters e a melhorar a saúde celular.
“O equilíbrio entre a frataxina e o FDX2 é crítico”, disse o autor sênior e co-correspondente Vamsi Mutha, MD, Departamento de Biologia Molecular e Centro de Medicina do Genoma MGH. Mutha, membro do instituto e codiretor do Programa de Metabolismo de Broad, explicou: “Quando você nasce com muito pouca frataxina, reduzir o FDX2 ajuda um pouco. Portanto, é um ato de equilíbrio delicado para garantir a homeostase bioquímica adequada”.
Potencial terapêutico e questões restantes
A redução dos níveis de FDX2 em um modelo de FA em camundongos levou a uma melhora significativa nos sintomas neurológicos, sugerindo que esta abordagem poderia formar a base de terapias futuras. No geral, os resultados indicam que o ajuste cuidadoso das proteínas que interagem geneticamente com a frataxina pode ajudar a neutralizar os danos causados pela perda de frataxina.
Embora estas descobertas sejam encorajadoras, os investigadores alertam que o equilíbrio ideal entre a frataxina e o FDX2 pode variar entre tecidos e condições. Serão necessárias pesquisas adicionais para entender como esse equilíbrio é regulado em humanos. Futuros estudos pré-clínicos também precisarão determinar se a alteração dos níveis de FDX2 é segura e eficaz antes de considerar quaisquer potenciais ensaios em humanos.
Equipes de estudo, patentes e financiamento
Além de Missel, Mutha e Ruvkun, participaram os autores Pallavi R. Josie, Amy N. Spellbring, Hong Wang, Sandra M. Wellner, Presley P. Wiesenthal, Maria Miranda, Jason G. McCoy e David P. Barandiu.
Mutha está listado como inventor em uma patente registrada pelo MGH envolvendo o uso terapêutico da hipóxia. Meisel, Ruvkun e Mootha são inventores de uma patente depositada pela MGH relacionada à tecnologia descrita neste trabalho; Meisel, Ruvkun e Mootha possuem capital próprio e recebem remuneração da Falcon Bio, empresa que desenvolve esta tecnologia. Mootha também atua como consultor remunerado da 5am Ventures.
Esta pesquisa foi apoiada pela Friedrich Ataxia Research Alliance, National Institutes of Health (R00GM140217, R01NS124679, R01AG016636 e R01GM096100), e Robert A. foi apoiado pela Welch Foundation (A-1647). Meizel recebeu apoio do Jane Coffin Childs Memorial Fund para pesquisas médicas. Miranda recebeu apoio da Deutsche Forschungsgemeinschaft (431313887). Mutha é investigador do Howard Hughes Medical Institute.
