Estudos de associação ampla do genoma (GWS) identificaram centenas de variações genitais relacionadas à asma, mas ainda não está claro que qualquer forma tem uma verdadeira eficácia com a doença. Essa lacuna “variante da variante” incentivou a desenvolver novas ferramentas para entender os resultados do GWS dos pesquisadores um dos maiores desafios para a eficácia desse estudo genômico.
Um novo estudo de pesquisadores da Universidade de Chicago combina dados genéticos e equipamentos computacionais avançados para visualizar mais de perto os resultados do GWAS para adultos e interesse na infância. A pesquisa identificou muitas variantes genéticas com as altas possibilidades de ambos os tipos de asma, como um possível tratamento, pois os genes conectados a essas variantes são pavimentados para estudar mais para estudos adicionais.
Estudo, publicado Medicina do genomaOs conjuntos de genes também encontraram diferenças significativas que podem ser associadas à asma adulta-uterina e na escapar, se sobrepõem relativamente ligeiramente entre ambos.
“A verdadeira singularidade de nosso estudo é as diferenças entre asma da infância e adultos-utensílios, no nível em que vimos”, professor professor de Blaum-Rice e presidente da genética humana e vice-sênior de papel PD. “Você vê que está realmente contribuindo para a asma. Até o GWS Folk parece o mesmo, os genes efetivamente associados a essas variantes são diferentes. Portanto, são doenças realmente bastante diferentes”.
Mapeamento fino
Os pesquisadores comparam o GWS para comparar as seqüências do genoma de um grande grupo de uma doença com outros conjuntos de pessoas saudáveis de outras seqüências. As diferenças no grupo de doenças podem indicar variantes genéticas que aumentam o risco da doença e garantem um estudo adicional. A maioria das doenças humanas, incluindo asma – não se deve a variantes genéticas únicas. Em vez disso, essas são o resultado de interação complexa entre múltiplos genes, fatores ambientais e outros hospedeiros variáveis. Como resultado, o GWS geralmente identifica muitas variantes em todo o genoma para uso sem mais refinamento.
O GWS identifica não apenas a eficácia, mas também a associação. Em uma região genômica típica, muitas formas estão extremamente conectadas entre si, porque a ligação é devida a um incidente chamado deslilíbrio. Isso ocorre porque o DNA é passado de uma geração para os blocos inteiros para o outro, não como variantes separadas. Portanto, as formas mais próximas uma da outra tendem a estar relacionadas. Para tornar o problema mais difícil, a maioria das formas genéticas relacionadas à doença está localizada na região não codificadora do genoma, dificultando a explicação.
Na nova pesquisa, Ober e Jean Hee, PhD, Professor Associado de Genética Humana e outro Autor Vice-Senior do Artigo, com o intervalo de vertint para função Ethan Jhang, estudante de graduação, procurou preencher os dados do GWS da asma de diferentes conjuntos. Ele trabalhou nos dados do BioBank do Reino Unido, um banco de dados biomédico em larga escala e um recurso de pesquisa que trabalhou com informações contendo dados genéticos desidentificados de cerca de 500.000 pessoas no Reino Unido. Usando um método estatístico chamado “mapa fina”, ele conseguiu adivinhar a possibilidade de uma relação funcional com a asma da variante genética.
Novas estimativas incluem dados sobre a acessibilidade da cromatina, produzindo feixes de DNA e cromossomos. Quando uma região está envolvida no controle do gene, “abre” para se tornar mais acessível à cromatina. A quantidade de cromatina exposta pode ser medida e usada como um indicador de atividade regulatória; Quando combinado com evidências estatísticas, cria um caso mais poderoso de que a variante está praticamente associada à asma.
“A Associação GWS fornece um conjunto de variantes relacionadas à doença”, disse Jhong. “Então, quando essas variantes se sobrepõem às regiões de cromatina abertas relevantes para germes semelhantes a asma, como células epiteliais pulmonares, achamos que são mais propensos a serem funcionais para esses fenótipos de asma”.
Recursos quantitativos de expressão de Zhong Loki (EQTLs), as formas genéticas associadas à diferença de gene e ao tipo de sangue e células pulmonares incluem dados para conectar seu objetivo aos genes às interações da cromatina. Usando essas informações, ele fez uma lista de causas potenciais apoiadas por evidências genéticas.
Fora da lacuna
Na análise de mapeamento fino, a fonte adulta é dividida em 21 conjuntos distintos (chamados conjunto credível) e apenas 16% dentro de 67 67 para a infância. Jhong também procurou ingredientes reguladores cis (CRE), sequências de DNA curtas que controlam a expressão dos genes mais próximos, que foram associados à asma e encontraram 62 e 169 candidatos para adultos e infâncias, respectivamente. A cromatina foi aberta em mais de 60% dessas células, que contêm muitos genes associados à resistência e resposta inflamatória.
O partido escolheu os seis candidatos cresses e os testou nas células epiteliais brônquicas para ver se as variantes têm um efeito regulatório; Quatro dos seis fizeram, o que significa que seus esforços estão se aproximando da marca nos tipos certos de células associadas à asma. A diferença de função da variante é ligeiramente fechada, pois o objetivo potencial do tratamento para abrir a porta para um estudo mais aprofundado dos genes genes.
Esta pesquisa foi apoiada por uma concessão dos Institutos Nacionais de Saúde para descobrir os genes da asma e alergias, Marcelo Nobrega, MD, PhD, Professor de Genética Humana, Nathan Shoetler, PhD, Professor Assistente de Medicina, PhD.
Autores adicionais incluem Robert Mitchell, Christine Bilstrand, Emma Thompson, Noboru J Sakabe, Ivy Anius, Isabella M Salamon e Jing Gu.
