Uma equipe liderada por Min Zhang e Dabao Zhang, da Universidade da Califórnia, Escola de População e Saúde Pública Joe C. Wayne de Irvine, criou o mapa mais abrangente de como os genes influenciam diretamente uns aos outros nas células cerebrais afetadas pela doença de Alzheimer. Esses mapas vão além da identificação de ligações genéticas. Eles revelam quais genes estão regulando ativamente outros em diferentes tipos de células do cérebro.
Para conseguir isso, os pesquisadores desenvolveram uma plataforma de aprendizado de máquina chamada SIGNET. Ao contrário das ferramentas tradicionais que identificam apenas genes que parecem funcionar juntos, o SIGNET foi projetado para descobrir verdadeiras relações de causa e efeito. Usando este método, a equipe identificou importantes vias biológicas que podem contribuir para a perda de memória e a degradação gradual do tecido cerebral.
Os resultados são publicados Alzheimer e Demência: Jornal da Associação de Alzheimer. A investigação também destaca genes recentemente identificados que podem tornar-se alvos promissores para tratamentos futuros. O apoio financeiro veio em parte do Instituto Nacional do Envelhecimento e do Instituto Nacional do Câncer.
Por que compreender a regulação genética é importante na doença de Alzheimer
A doença de Alzheimer é a principal causa de demência e deverá afectar quase 14 milhões de americanos até 2060. Embora os cientistas tenham ligado vários genes à doença, incluindo APOE e APP, ainda não compreendem completamente como estes genes interferem no funcionamento normal do cérebro.
“Diferentes tipos de células cerebrais desempenham papéis distintos na doença de Alzheimer, mas a forma como interagem a nível molecular permanece incerta”, disse Min Zhang, coautor correspondente e professor de epidemiologia e bioestatística. “Nosso trabalho fornece um mapa específico do tipo de célula da regulação genética no cérebro da doença de Alzheimer, movendo o campo da observação de correlações para a descoberta de mecanismos causais que impulsionam ativamente a progressão da doença”.
Como SIGNET revela causa e efeito entre genes
Para criar esses mapas detalhados, a equipe analisou dados moleculares unicelulares de amostras cerebrais doadas por 272 participantes inscritos no Estudo de Ordens Religiosas e em um estudo de envelhecimento de longo prazo conhecido como Projeto Rush Memory and Aging. SIGNET foi projetado como um sistema de computação escalonável e de alto desempenho que combina sequenciamento de RNA de célula única com dados de sequenciamento do genoma completo. Esta integração permite aos investigadores identificar relações de causa e efeito entre genes em todo o genoma.
Usando este método, eles criaram redes reguladoras de genes causais para seis células cerebrais principais. Isto tornou possível determinar quais genes provavelmente direcionavam a atividade de outros, o que os métodos convencionais baseados em correlação não conseguiam realizar de forma confiável.
“A maioria das ferramentas de mapeamento genético pode mostrar quais genes se movem juntos, mas não conseguem dizer quais genes estão realmente impulsionando as mudanças”, disse Dabao Zhang, co-autor e professor de epidemiologia e bioestatística. “Alguns métodos também fazem suposições irrealistas, como ignorar os ciclos de feedback entre os genes. Nosso método aproveita as informações codificadas no DNA para identificar verdadeiras relações de causa e efeito entre os genes no cérebro.”
Principais religações genéticas em neurônios excitatórios
Os investigadores descobriram que a perturbação genética mais significativa ocorre nos neurónios excitatórios – células nervosas que enviam sinais activos – onde quase 6.000 interacções de causa e efeito revelam uma extensa religação genética à medida que a doença de Alzheimer progride.
A equipe identificou centenas de “genes centrais” que atuam como reguladores centrais, influenciando muitos outros genes e possivelmente desempenhando papéis importantes em alterações prejudiciais no cérebro. Esses genes centrais podem se tornar alvos valiosos para diagnóstico precoce e terapia futura. A pesquisa descobriu novos papéis reguladores para genes mais conhecidos, como a APP, que demonstrou regular fortemente outros genes em neurônios imunológicos.
Para reforçar as suas conclusões, os investigadores validaram as suas descobertas utilizando um conjunto independente de amostras de cérebro humano. Esta confirmação adicional aumenta a confiança de que as associações genéticas observadas reflectem processos biológicos reais envolvidos na doença de Alzheimer.
Além da doença de Alzheimer, o SIGNET também pode ser aplicado ao estudo de outras doenças complexas, incluindo câncer, doenças autoimunes e problemas de saúde mental.
