A imunoterapia é um tratamento contra o câncer que usa as defesas imunológicas do próprio corpo para atacar tumores. Mostrou um sucesso significativo contra o câncer de pulmão, rim e bexiga, mas também não funcionou para o câncer de fígado. Esta lacuna é alarmante porque a incidência de cancro do fígado quase triplicou nas últimas quatro décadas.
Para explorar porque é que o cancro do fígado responde mal à imunoterapia, os cientistas do Salk Institute examinaram como o sistema imunitário interage com o fígado. Usando modelos de ratos e amostras de tumores humanos, descobriram que certos ácidos biliares – moléculas produzidas pelo fígado para ajudar na digestão – podem interferir nas células imunitárias que combatem o cancro, conhecidas como células T.
A equipe identificou vários ácidos biliares associados ao mau funcionamento das células T e ao crescimento mais rápido do tumor. Ao bloquear a produção destes ácidos, foram capazes de retardar ou parar a progressão do tumor. Um ácido biliar, chamado ácido ursodesoxicólico (UDCA), teve o efeito oposto, aumentando a atividade das células T no fígado. Quando os investigadores aumentaram os níveis de UDCA através de suplementos dietéticos, os tumores hepáticos dos ratos diminuíram. Como os suplementos de UDCA já estão aprovados para outras doenças hepáticas, os cientistas acreditam que poderiam tornar a imunoterapia mais eficaz para pacientes com cancro do fígado.
Pesquisa, publicada ciênciaEle esclarece por que as células imunológicas se comportam de maneira diferente dependendo da localização do tumor e identifica novos alvos moleculares para fortalecer as terapias contra o câncer de fígado.
“Como as propriedades e mecanismos específicos de órgãos influenciam a resposta imunológica?” pergunta a professora Susan Ketch, autora sênior do estudo e diretora do Centro Nomis de Imunobiologia e Patogênese Microbiana da Salk. “O fígado tem um ambiente particularmente único, mas não entendíamos realmente como ele estava afetando as células imunológicas e cancerígenas. Ao investigar essas propriedades específicas do fígado, identificamos várias maneiras potenciais de regular os ácidos biliares, melhorar o desempenho das células T e melhorar os resultados dos pacientes”.
O fígado produz mais de 100 tipos de ácidos biliares, que viajam pelo intestino para ajudar a digerir as gorduras. Para combater o cancro do fígado, as células T devem funcionar eficazmente neste ambiente quimicamente rico. Estudos anteriores relacionaram níveis elevados de ácidos biliares a problemas de saúde e à progressão do câncer, mas os pesquisadores não haviam isolado anteriormente os efeitos de ácidos biliares individuais.
“Considerar como a função das células T varia entre diferentes órgãos, tecidos e tumores nos coloca em uma excelente posição vantajosa para procurar maneiras de otimizar o tratamento do câncer”, disse Siva Karthik Varanasi, ex-pesquisador de pós-doutorado no laboratório de Kaicher e atual professor assistente na Escola Médica Chan da Universidade de Massachusetts. “Ao adotar esta abordagem única, podemos ver que os ácidos biliares no fígado estão afetando grandemente a capacidade das células T de realizar o seu trabalho e, portanto, podem ser um alvo terapêutico útil”.
Para compreender melhor estes efeitos, a equipa de Salk analisou primeiro biópsias de cancro do fígado humano para identificar quais os ácidos biliares que estavam presentes. Eles encontraram altos níveis de ácidos biliares conjugados e testaram se esses compostos contribuíam para o crescimento do tumor. Quando removeram uma proteína chamada BAAT, que produz ácidos biliares conjugados, a carga tumoral dos ratos foi significativamente reduzida. Isto sugere que a modulação da atividade do BAAT em humanos pode melhorar a sua resposta à imunoterapia.
Os pesquisadores então testaram 20 ácidos biliares individuais para determinar como cada um afetava as células T. A maioria dos ácidos biliares primários apresenta pouco efeito, exceto um chamado TCDCA, que desencadeia estresse oxidativo – um desequilíbrio molecular prejudicial. Os ácidos biliares secundários tiveram um efeito muito mais forte. Um, conhecido como LCA, prejudica a função das células T ao produzir estresse no retículo endoplasmático, enquanto o outro, UDCA, melhora a função das células T e atrai mais células do sistema imunológico para o fígado. O aumento dos níveis de UDCA através da suplementação reduziu efetivamente o crescimento tumoral em camundongos, indicando uma estratégia promissora para melhorar a imunoterapia no câncer de fígado.
Juntos, estes resultados sugerem que a diminuição do BAAT e o aumento do UDCA podem ajudar a controlar o crescimento do tumor hepático e fortalecer a resposta do sistema imunológico ao tratamento.
“Já demos um grande passo em frente na tradução das nossas descobertas para a clínica, uma vez que a suplementação de UDCA já é usada para tratar doenças hepáticas e pode ser facilmente testada no cancro do fígado mais tarde”, disse Ketch, que também ocupa a cadeira Nomis da Salk. “Estamos realmente entusiasmados em explorar o papel do microbioma intestinal em tudo isso, uma vez que os ácidos biliares são uma grande parte desse quadro – como podemos obter bactérias ‘boas’ e ‘más’ no microbioma para regular ainda mais os níveis de ácidos biliares? Como o microbioma muda durante o câncer de fígado? Os probióticos poderiam ser uma abordagem terapêutica?”
Além de explorar manipulações dietéticas e do microbioma que podem ajudar no câncer de fígado, a equipe está interessada em ver se outras condições podem ser tratadas visando o BAAT. Entretanto, acreditam que tanto a doença hepática crónica como a obesidade podem beneficiar de uma redução nos ácidos biliares conjugados.
Catherine John, Catherine Lande, Filipinas Chung, Sachidananda Panda, April Williams e Gerald Shadel de Salk; Gen-Xing Feng de Jin Li, Liu, Kayla Miller e Diego; Sauripta Mark Tenesche, Aaron Havas, Peter Butts do Sanford Burnham Medical Discovery Institute; Isaac Jensen e Donna Fermi; Andrea Sheiter do Memorial Sheiter. Mark Sundrud de Dart.
Este trabalho foi apoiado pelos Institutos Nacionais de Saúde (NCI CCSG: P30 014195, S10-OD023689, P30 AG068635, P30 CA014195, P01 AG073084, R01 CA240909-04, FAI2152CA, R21518CA). Subsídios P30CA23100, R01DK137061, R01DK133930, DK120515, R01AI143821, R01AI164772, U01AI163063), Waite Foundation, Helmsley Charitable Trust, Chapman Research Foundation, National Cancer Foundation Institute, Cancer Foundation, Cancer Foundation SalkeXelerator Fellowship, Damon Runyon Fellowship, Audrey Geisel Chair em Ciências Biomédicas, Altman Clinical Translational Research Institute (KL2TR001444), San Diego Digestive Diseases Research Center e Dartmouth Cancer Center.
