Os cientistas desenvolveram um novo composto promissor que poderá ser um grande passo em frente nos esforços globais para controlar a doença infecciosa mais mortal do mundo, a tuberculose.
Um novo estudo em a natureza Isto destaca o potencial de um composto chamado CMX410, que tem como alvo uma enzima chave Mycobacterium tuberculoseA bactéria que causa a tuberculose. O composto também demonstrou sucesso contra cepas resistentes aos medicamentos, um problema global crescente que torna o tratamento mais difícil e menos eficaz.
A pesquisa foi liderada por James Sacchettini, Ph.D., Roger J. Case McNamara, Ph.D., presidente da Fundação Wolff-Welch e professor da Texas A&M University, diretor sênior de doenças infecciosas do Instituto Caliber-Skaggs de Medicina Inovadora, um braço de pesquisa de pós-doutorado da Scripps.
A descoberta resulta de uma colaboração no âmbito do Programa Acelerador de Medicamentos para a TB, uma iniciativa financiada pela Fundação Gates que reúne investigadores para desenvolver os tratamentos mais promissores para a tuberculose.
“Muitas pessoas pensam na tuberculose como uma doença do passado”, disse Sacchettini. “Mas, na realidade, continua a ser um grande problema de saúde pública que requer atenção, colaboração e inovação significativas para ser superado”.
Um velho inimigo é uma nova abordagem
O composto recentemente identificado da AgriLife Research e Calibr-Skaggs funciona bloqueando uma enzima importante, a policetídeo sintase 13 (Pks13), que a bactéria precisa para construir sua parede celular protetora. Sem esse quadro, M. Tuberculose Não pode sobreviver ou infectar o corpo.
Os cientistas sabem há muito tempo que o Pks13 é um alvo importante para os medicamentos contra a TB, mas o desenvolvimento de um inibidor seguro e eficaz revelou-se difícil. O CMX410 tem sucesso onde os esforços anteriores foram insuficientes. Seu design o torna altamente específico para seu alvo, resultando em menos efeitos indesejados. O composto forma uma ligação irreversível com um sítio crítico na Pks13, prevenindo o desenvolvimento de resistência e mantendo o medicamento focado no alvo pretendido.
Para conseguir isso, os pesquisadores usaram uma técnica conhecida como química do clique – um método que liga moléculas como peças de um quebra-cabeça. A abordagem foi iniciada pelo coautor Barry Sharpless, Ph.D., professor de química Wm Keck na Scripps Research e duas vezes ganhador do Nobel. Seu trabalho abriu as portas para vastas bibliotecas de compostos químicos que poderiam ser rapidamente testados e refinados.
“Esta técnica representa uma nova ferramenta para a concepção de medicamentos”, disse McNamara. “Esperamos que a sua utilização se expanda nos próximos anos para ajudar a resolver problemas de saúde pública com uma necessidade importante, incluindo a tuberculose”.
Resultados preliminares promissores
A equipe começou examinando uma coleção de compostos do laboratório Sharpless para encontrar aqueles capazes de desacelerar M. Tuberculose Após vários meses de otimização, os co-autores Baiyuan Yang, PhD, e Paridhi Sukheja, PhD, CMX410 emergiram como os candidatos mais eficazes e equilibrados.
A equipe de Yang testou mais de 300 variações para ajustar a potência, segurança e seletividade do composto. A versão final foi testada contra 66 estirpes diferentes de TB, incluindo amostras multirresistentes colhidas de pacientes, e revelou-se eficaz em quase todos os casos.
“Identificar este novo alvo foi um momento emocionante”, disse Sukheja, que liderou grande parte da investigação inicial que mostra que o CMX410 pode atingir genes anteriormente não descobertos. “Isso abre um novo caminho, especialmente contra cepas que aprenderam a escapar dos tratamentos existentes”.
Os investigadores também descobriram que o CMX410 pode ser utilizado com segurança juntamente com os medicamentos existentes para a TB, uma vantagem importante porque o tratamento geralmente envolve vários medicamentos tomados ao longo de vários meses. Os testes em animais, mesmo nas doses mais elevadas, não mostraram quaisquer efeitos secundários negativos. Devido à sua precisão, é pouco provável que o composto perturbe bactérias saudáveis ou cause desequilíbrios intestinais – um problema frequentemente associado aos antibióticos tradicionais.
Aproximando-se de uma terapia melhor
A adição de um grupo químico especial que permite que o CMX410 se ligue permanentemente ao seu alvo torna-o um dos compostos mais seletivos do seu tipo. Embora sejam necessários mais estudos antes de poder ser testado em humanos, os resultados preliminares sugerem um forte potencial para futuros tratamentos da TB.
“Estes resultados preliminares são muito encorajadores”, disse Ina Krieger, PhD, cientista pesquisadora sênior no laboratório de Sacchettini e coautora do artigo. “Os antibióticos que têm como alvo a parede celular têm sido a base do tratamento da tuberculose. No entanto, após décadas de uso generalizado, a sua eficácia está a diminuir devido ao surgimento de estirpes resistentes aos medicamentos.
“Estamos a trabalhar para descobrir novos medicamentos que interrompam processos biológicos essenciais e para identificar combinações óptimas com medicamentos existentes para permitir regimes de tratamento mais curtos, mais seguros e mais eficazes. Através destes esforços, queremos ajudar a aproximar o mundo de um futuro livre de tuberculose.”
