O sildenafil, o ingrediente ativo do Viagra, pode oferecer uma nova esperança para as pessoas que vivem com a síndrome de Leigh, um distúrbio infantil raro e grave. Pesquisadores da Charité – Universitätsmedizin Berlin, trabalhando com colegas da Heinrich Heine University Düsseldorf (HHU), do University Hospital Düsseldorf (UKD) e do Fraunhofer Institute for Translational Medicine and Pharmacology ITMP de Hamburgo, relatam na revista célula Um medicamento que melhora os sintomas em um pequeno grupo de pacientes.
A síndrome de Leigh é uma condição metabólica rara que afeta o cérebro e os músculos, geralmente aparecendo na primeira infância. Num estudo piloto com seis pacientes, o tratamento com sildenafil foi associado a uma melhoria mensurável na progressão da doença.
Um distúrbio infantil raro e devastador
A síndrome de Leigh é causada por um defeito na produção de energia celular. Como as células não conseguem produzir energia suficiente, o cérebro e os músculos são particularmente afetados. Os sintomas geralmente incluem convulsões, fraqueza muscular, paralisia e atraso no desenvolvimento. Com o tempo, a doença piora e a expectativa de vida diminui significativamente. Atualmente, não existe tratamento medicamentoso aprovado.
Um uso inesperado para uma droga conhecida
Os pesquisadores identificaram o sildenafil, um inibidor da PDE-5 mais conhecido pelo tratamento da disfunção erétil, como uma terapia potencial. O medicamento também é usado em crianças no tratamento da hipertensão pulmonar devido à sua capacidade de dilatar os vasos sanguíneos.
No estudo, seis pacientes com idades entre 9 meses e 38 anos receberam tratamento contínuo com sildenafil. Dentro de alguns meses, muitas pessoas apresentam músculos mais fortes e algumas apresentam melhora nos sintomas neurológicos. Os pacientes também se recuperam mais rapidamente de crises metabólicas, ou seja, sobrecarga do metabolismo energético, que pode piorar repentinamente o curso do distúrbio.
“Por exemplo, em crianças sob tratamento com sildenafil, a distância percorrida aumenta dez vezes, de 500 para 5.000 metros”, explica o professor Markus Schuell. “Em outra criança, a terapia suprimiu completamente a crise metabólica que ocorria quase mensalmente, enquanto o outro paciente não apresentava mais epilepsia”.
Markus Schuelke, médico e cientista do Departamento de Neurologia Pediátrica da Charity e um dos principais autores do estudo, acrescentou: “Tais efeitos melhoram significativamente a qualidade de vida dos pacientes com síndrome de Leigh. Embora precisemos confirmar estas observações preliminares em estudos mais extensos, estamos muito satisfeitos por ter encontrado aqui um medicamento promissor para o tratamento desta doença grave”.
Por que as doenças raras são difíceis de tratar
A síndrome de Leigh afeta uma em cada 36 mil crianças, tornando a pesquisa particularmente desafiadora. “O baixo número de casos torna a doença difícil de investigar e apresenta alguns obstáculos na nossa busca urgente por terapias eficazes”, explica Markus Schuell.
Como há tão poucos pacientes disponíveis, é difícil realizar grandes ensaios clínicos. Os investigadores necessitam frequentemente de colaborar entre vários centros e países. Além disso, a doença é difícil de estudar diretamente, pois o tecido cerebral ou nervoso não pode ser facilmente coletado dos pacientes.
Triagem de milhares de medicamentos em busca de soluções
Para encontrar um possível tratamento, os cientistas usaram um método inovador. Eles coletam células da pele dos pacientes e as reprogramam em células-tronco pluripotentes induzidas, que podem se desenvolver em diferentes tipos de células. Estas então se desenvolveram em células nervosas que imitavam os mesmos defeitos metabólicos observados na síndrome de Leigh.
Os pesquisadores testaram mais de 5.500 compostos que já foram aprovados ou possuem fortes dados de segurança. Eles avaliaram como cada substância afetava as células nervosas doentes, identificando assim o sildenafil como um candidato promissor.
Benefícios observados em células, modelos animais e pacientes
“Este é o maior rastreio de medicamentos para o tratamento da síndrome de Leigh até à data”, enfatizou o autor principal do estudo, Dr. Ole Ples, do ITMP. “Mostrou que o sildenafil, entre outras drogas, melhora a atividade elétrica das células nervosas”.
Outras experiências apoiaram essas descobertas. Nos organoides cerebrais, que são modelos tridimensionais em miniatura do tecido cerebral, o sildenafil promove o crescimento das células nervosas. Em modelos animais, melhora o metabolismo energético e prolonga a vida útil.
“Com base nestes resultados, decidimos administrar o medicamento como parte de um ensaio terapêutico separado a seis pacientes com síndrome de Leigh”, disse o professor Alessandro Prizione, do Departamento de Pediatria Geral, Neonatologia e Cardiologia Pediátrica do UKD. “Outro fator decisivo foi que estavam disponíveis dados detalhados de segurança para o uso a longo prazo do sildenafil em crianças, uma vez que o ingrediente ativo já está aprovado para outras condições pediátricas”.
O primeiro paciente foi tratado no Charité, seguido por pacientes adicionais em Düsseldorf, Munique e Bolonha. No geral, o tratamento foi bem tolerado.
Ensaios clínicos maiores estão planejados
Na sequência destes resultados encorajadores, a Agência Europeia de Medicamentos (EMA) concedeu o estatuto de medicamento órfão ao sildenafil (ODD) para doenças raras. Essa designação pode ajudar a acelerar o processo de desenvolvimento e aprovação.
Os investigadores planeiam agora realizar um ensaio clínico maior, controlado por placebo, em toda a Europa, como parte do projecto Sympathetic EU. Esta próxima fase determinará se os resultados preliminares podem ser confirmados num grupo mais amplo de pacientes.
Compreendendo a síndrome de Leigh
A síndrome de Leigh pertence a um grupo de doenças conhecidas como mitocondriopatias, que envolvem problemas com a produção de energia nas células. As mitocôndrias atuam como geradoras de energia das células e, quando não funcionam adequadamente, os tecidos que necessitam de alta energia, como o cérebro, sofrem.
Os sintomas podem incluir fraqueza muscular, dificuldade em engolir, dificuldade em respirar, convulsões e atraso no desenvolvimento mental. A doença é hereditária e atualmente curável, com muitas crianças morrendo poucos anos após o diagnóstico. Com uma incidência de um em cada 36.000 nascimentos, a síndrome de Leigh é classificada como uma doença rara de acordo com as diretrizes europeias.
Cooperação e financiamento de estudos
A pesquisa foi liderada por Charité (Prof. Markus Schuelke), HHU e UKD (Prof. Alessandro Prezione), ITMP (Dr. Ole Place), Universidade de Luxemburgo (Prof. Antonio del Sol) e Universidade de Verona (Dra. Emanuela Bottani). Contribuíram grupos de investigação adicionais da Alemanha, Áustria, Finlândia, Holanda, Polónia, Itália, Grécia e Estados Unidos.
O financiamento foi fornecido pela Fundação Alemã de Pesquisa (DFG), pelo Ministério Federal Alemão de Educação e Pesquisa, pela Estratégia de Excelência dos Governos Federal e Estadual Alemão (NeuroCure Cluster of Excellence) e pela Comissão Europeia.
