Uma nova análise liderada por investigadores da University College London sugere que a doença de Alzheimer pode depender de mais genes do que se reconhecia anteriormente. Estudos estimam que mais de 90% dos casos de Alzheimer não se desenvolveriam sem a influência de um único gene denominado APOE.
Os pesquisadores também descobriram que a influência do gene vai além da doença de Alzheimer. A sua análise indica que cerca de metade de todos os casos de demência também podem depender da contribuição da APOE.
Publicado em como demênciaAs descobertas apontam para a APOE e a proteína que ela produz como um alvo importante, mas muitas vezes esquecido, para o desenvolvimento de medicamentos. A segmentação deste gene poderia abrir a porta para a prevenção ou tratamento de uma grande proporção de demências em todo o mundo.
Compreendendo o gene APOE e suas variantes
Os cientistas sabem há décadas que a APOE está ligada à doença de Alzheimer. O gene vem em três formas comuns, ou alelos, chamados ε2, ε3 e ε4. Cada pessoa carrega duas cópias do gene, resultando em seis combinações possíveis dessas variantes.
Uma pesquisa na década de 1990 mostrou que as pessoas que carregam uma ou duas cópias da variante ε4 têm um risco maior de desenvolver Alzheimer do que aquelas que herdam duas cópias ε3. Em contraste, as pessoas com ε2 geralmente apresentam um risco menor do que os portadores de ε3.
Por que os cientistas dizem que o papel da APOE foi subestimado
O autor principal, Dr.
“Quando consideramos a contribuição de ε3 e ε4, podemos ver que a APOE tem um papel potencial em quase todas as doenças de Alzheimer. Consequentemente, se soubéssemos que as variantes ε3 e ε4 poderiam reduzir o risco para os seres humanos, poderíamos ser capazes de prevenir a ocorrência da maior parte da doença.”
Maior estudo de modelagem dos efeitos populacionais da APOE
Este estudo representa o esforço de modelagem mais abrangente até o momento para estimar quantos casos de Alzheimer e demência estão ligados a variantes comuns da APOE em uma população. A equipe combinou evidências que ligam ε3 e ε4 ao Alzheimer, uma ampla gama de diagnósticos de demência e alterações cerebrais que precedem a doença.
Um ponto forte da análise foi o acesso a dados de quatro estudos muito grandes, totalizando mais de 450.000 participantes. Isto permitiu aos investigadores identificar um grande grupo de pessoas com duas cópias ε2, um grupo incomum mas de baixo risco, e utilizá-los como base de comparação pela primeira vez num estudo deste tipo.
Quanto Alzheimer e demência podem depender da APOE
Usando este método, os investigadores estimaram que 72% e 93% dos casos de Alzheimer não teriam ocorrido sem as variantes ε3 e ε4 da APOE. Concluíram também que cerca de 45% de todos os casos de demência podem depender da influência dos genes.
Estes números excedem as estimativas anteriores sobre o papel da APOE, uma vez que esta análise teve em conta os efeitos de ε3 e ε4, em vez de se concentrar apenas em ε4.
Por que os resultados variam entre os estudos?
Nem todos os quatro estudos incluídos na análise produziram resultados semelhantes. As diferenças surgiram na forma como a doença de Alzheimer e a demência foram definidas e medidas, tais como se os diagnósticos foram baseados em registos médicos, outras classificações de demência ou acumulação de amiloide observada em exames cerebrais. A variação no tempo de acompanhamento e nos métodos de recrutamento também desempenhou um papel.
Tomadas em conjunto, as evidências combinadas sugerem que a APOE é provavelmente responsável por pelo menos três quartos dos casos de Alzheimer, e possivelmente mais.
Implicações para o desenvolvimento e prevenção de medicamentos
Os resultados indicam que a APOE deve ser uma alta prioridade na investigação destinada a compreender os mecanismos das doenças e desenvolver novos tratamentos.
Williams disse: “Nos últimos anos, houve grandes avanços na edição genética e outras formas de terapia genética para atingir diretamente os fatores de risco genéticos. Além disso, o risco genético também aponta para partes de nossa fisiologia que podemos atingir com medicamentos mais convencionais. Interferir especificamente com o gene APOE, ou dentro de vias moleculares, pode potencialmente levar a doenças e enfermidades maiores. Potencial para a prevenção ou tratamento de uma grande maioria da doença de Alzheimer.
“A extensão em que a APOE tem sido estudada em relação à doença de Alzheimer ou como alvo de medicamentos não é claramente proporcional à sua total importância”.
A genética é poderosa, mas não é toda a história
Apesar dos poderosos efeitos da APOE, não é a única causa da doença de Alzheimer ou de outras demências. Mesmo entre as pessoas do grupo de maior risco, que têm duas cópias ε4, o risco de desenvolver a doença de Alzheimer ao longo da vida é inferior a 70%.
Como explica o Dr. Williams: “A maioria das pessoas com factores de risco genéticos, como APOE ε3 e ε4, não desenvolverão demência numa vida normal, porque existem interacções complexas em jogo com outros factores de risco genéticos e ambientais contribuintes. Compreender o que modifica os riscos que as pessoas herdam dos seus genes APOE é outra questão crítica para a investigação”.
“Por exemplo, outros estudos sugerem que talvez metade dos casos de demência poderiam ser prevenidos ou retardados em toda a população, melhorando muitos factores de risco modificáveis, tais como o isolamento social, o colesterol elevado ou o tabagismo.** Tal como acontece com doenças complexas como a doença de Alzheimer e outras doenças que causam demência, há muitas formas de reduzir a nossa doença. Alzheimer e o risco de demência, incluindo, mas não limitado a, estratégias relacionadas com a APOE.
“No entanto, não devemos ignorar o facto de que sem a contribuição da APOE ε3 e ε4, a maioria dos casos de doença de Alzheimer não ocorre, independentemente de outros fatores serem herdados ou vivenciados pelos portadores destas variantes ao longo da vida”.
Apoio ao estudo e feedback de especialistas
A pesquisa foi realizada por pesquisadores da UCL e da Universidade do Leste da Finlândia e recebeu financiamento da Alzheimer’s Research UK, do Conselho de Pesquisa Médica e de outras organizações.
Sheona Scales, diretora de pesquisa da Alzheimer’s Research UK, disse: “Este estudo destaca que mais casos de Alzheimer estão ligados ao gene APOE do que se pensava anteriormente. No entanto, nem todas as pessoas com essas variantes desenvolverão Alzheimer, demonstrando a complexa relação entre a genética e outros fatores de risco para demência.
“Apesar da APOE estar ligada à doença de Alzheimer, muito poucos tratamentos visam diretamente este gene em ensaios clínicos. Os resultados deste estudo mostram que mais pesquisas sobre a APOE serão importantes para o desenvolvimento de futuras estratégias de prevenção e tratamento para a doença de Alzheimer.”
“A Alzheimer’s Research UK tem o prazer de apoiar o Dr. Williams enquanto ele continua a explorar como os fatores ambientais e sociais, bem como a genética, influenciam o risco de demência, o que acabará por nos aproximar da cura.”
Por que as variantes da APOE aumentam o risco de demência
Pesquisas anteriores sugerem que a variante ε4 pode aumentar o risco de demência porque é menos eficaz na eliminação da proteína beta-amilóide resultante (uma proteína pegajosa que forma placas). Interfere na forma como as células cerebrais lidam com a gordura e a energia e promove a inflamação, que pode danificar lentamente os neurónios e aumentar a vulnerabilidade à doença de Alzheimer e demências relacionadas. Mais pesquisas são necessárias para confirmar esses mecanismos e explicar por que o ε3 aumenta o risco de demência em comparação com o ε2.
Observação
* As seis combinações de genes APOE são: ε2+ε2; ε2+ε3; ε2+ε4; ε3+ε3; ε3+ε4; ε4+ε4. As variantes correspondentes ao tipo de proteína APOE são referidas como APOE2, APOE3, APOE4.
** Comissão Lancet sobre Prevenção, Intervenção e Cuidados na Demência 2024
