Em uma série de experimentos usando modelos de ratos com câncer de mama, pâncreas e músculo, os cientistas do Johns Hopkins All Children’s Hospital descobriram novas evidências de que o fortalecimento do sistema imunológico natural do corpo pode prevenir o retorno do câncer e melhorar as taxas de sobrevivência.
O estudo foi publicado recentemente Imunologia da Natureza e financiado pelo National Cancer Institute/NIH, concentra-se em encontrar novas maneiras de ajudar o sistema imunológico a reconhecer e destruir tumores que normalmente escapam à detecção.
Muitos tumores malignos são descritos como imunossupressores ou “resfriados imunológicos” porque o sistema imunológico do corpo não consegue reconhecê-los como uma ameaça. Pacientes com esses tumores “frios” geralmente respondem mal aos tratamentos tradicionais e apresentam resultados menos favoráveis. A equipe da Johns Hopkins decidiu descobrir como transformar esses tumores imuno-frios em “imunes quentes”, aqueles que respondem melhor ao ataque de células imunológicas, como células B e células T. Fazer isso pode tornar a quimioterapia e a imunoterapia muito mais eficazes.
Com base nas suas pesquisas anteriores sobre o cancro da mama, os investigadores propuseram que a estimulação do ambiente tumoral com substâncias activadoras do sistema imunitário poderia melhorar a força e a organização das estruturas linfóides terciárias (TLS), centros especializados onde as células imunitárias se reúnem e coordenam os ataques contra o cancro.
TLS são aglomerados de linfócitos que aparecem em áreas de inflamação crônica, incluindo tumores imuno-quentes. A sua presença está fortemente associada a melhores resultados de tratamento e maior sobrevivência porque ajudam a orquestrar uma resposta imunitária focada.
Para testar a sua hipótese, a equipa recriou as condições de um ambiente tumoral rico em TLS para identificar quais os sinais que desencadeiam a formação de TLS. Eles então introduziram esses sinais em tumores de camundongos sem TLS, usando duas moléculas imunoestimulantes (agonistas) projetadas para ativar a proteína STING e o receptor de linfotoxina-β (LTβR).
Quando ambas as proteínas são ativadas juntas, o sistema imunológico desenvolve uma resposta rápida e poderosa. As células T assassinas (células T CD8⁺) entram em ação, suprimindo o crescimento do tumor, enquanto novas vênulas endoteliais altas – vasos sanguíneos especializados que permitem que as células do sistema imunológico entrem nos tecidos – começam a se formar. Esses vasos atuam como portas de entrada, permitindo que um grande número de células T e B inundem os tumores e se organizem em novos TLS.
Dentro deste TLS, as células B iniciam respostas do centro germinativo, desenvolvem-se em células plasmáticas produtoras de anticorpos e formam células de memória duradouras. Os investigadores também encontraram anticorpos IgG específicos do tumor na medula óssea e nas células plasmáticas persistentes, sinais claros de uma resposta imunitária sustentada em todo o corpo, capaz de impedir o regresso do cancro.
O tratamento também aumenta as células T auxiliares (CD4⁺) e as células T CD8⁺ de memória e a sinalização imunológica, potencializando a imunidade mediada por anticorpos (humoral) e mediada por células.
Juntas, dizem os pesquisadores, as descobertas sugerem um esforço precoce e concertado para aumentar a atividade das células T, não apenas matando diretamente as células tumorais, mas também induzindo a maturação do TLS que sustenta e amplia as respostas antitumorais.
“Nossas descobertas mostram que podemos induzir TLS funcional em tumores imunes ao resfriado”, disse Masanobu Komatsu, PhD, investigador principal do estudo e cientista sênior do Johns Hopkins All Children’s Cancer and Blood Disorders Institute. “Ao criar a infraestrutura imunológica correta dentro do tumor, podemos fortalecer as defesas do próprio paciente – tanto as células T quanto as células B – contra o crescimento, recorrência e metástase do câncer”.
Como a abundância de TLS se correlaciona com melhores resultados em muitos tipos de tumores, o uso simultâneo de dois estimuladores de proteínas pode oferecer uma forma amplamente aplicável de aumentar a eficácia das terapias existentes, incluindo inibidores de checkpoint que são a base da imunoterapia e da quimioterapia tradicional.
A equipe da Komatsu está investigando ainda mais o mecanismo de ação da terapia TLS e se preparando para sua aplicação clínica em pacientes adultos e pediátricos com câncer.
Esta pesquisa foi apoiada por uma bolsa R01 do Instituto Nacional do Câncer/NIH, pelo Programa de Pesquisa do Câncer Dirigido pelo Congresso do Departamento de Defesa e pelo Programa de Pesquisa do Câncer Bankhead Coley do Departamento de Saúde da Flórida.
Um dos coautores do estudo tem um potencial interesse concorrente.
