Um tipo recentemente identificado de dano ao DNA dentro das mitocôndrias, as minúsculas estruturas que fornecem energia às células, pode ajudar a explicar como o corpo detecta e responde ao estresse. O trabalho, liderado e publicado por pesquisadores da UC Riverside Anais da Academia Nacional de Ciênciassugere que esta descoberta pode ser relevante para doenças associadas à função mitocondrial defeituosa, incluindo câncer e diabetes.
As mitocôndrias carregam seu próprio material genético, conhecido como DNA mitocondrial (mtDNA). Este código genético é essencial para gerar energia celular e enviar sinais importantes para dentro e para fora da célula. Embora os cientistas saibam há muito tempo que o mtDNA é facilmente danificado, os detalhes biológicos não são totalmente compreendidos. Uma nova pesquisa identificou uma fonte específica de dano: adutos de DNA glutationilado (GSH-DNA).
Um aduto é uma ligação química volumosa que se forma quando um composto, como um carcinógeno, se liga diretamente ao DNA. Quando as células não conseguem reparar esses danos, podem ocorrer mutações e a probabilidade de doenças aumenta.
DNA mitocondrial mostra extrema vulnerabilidade
Em experimentos utilizando células humanas cultivadas, a equipe descobriu que esses adutos de GSH-DNA se formaram no mtDNA em níveis 80 vezes maiores do que no DNA nuclear. Essa grande diferença destaca o quão exposto o mtDNA está a esse tipo de lesão.
Linlin Zhao, autor sênior do estudo e professor associado de química na UCR, observou que o mtDNA representa cerca de 1-5% do DNA total de uma célula. Possui estrutura circular, contém 37 genes e é herdado exclusivamente da mãe. Em contraste, o DNA nuclear (nDNA) é linear e transmitido por ambos os pais.
“O mtDNA é mais sujeito a danos do que o nDNA”, disse Zhao. “Cada mitocôndria contém muitas cópias de mtDNA, o que fornece alguma proteção de backup. O sistema de reparo do mtDNA não é tão forte ou eficiente quanto o do DNA nuclear.”
Yu Hsuan Chen, primeiro autor do estudo e estudante de doutorado no laboratório de Zhao, comparou a mitocôndria a um motor e a um centro de comunicação da célula.
“Quando o manual do motor – o mtDNA – está danificado, é sempre um erro ortográfico, não uma mutação”, disse Chen. “Às vezes, é como um post-it que gruda nas páginas, dificultando a leitura e o uso. É isso que esses adutos de GSH-DNA estão fazendo.”
Como lesões pegajosas de DNA afetam a função celular
Os cientistas observaram que, à medida que estas lesões adesivas se acumulam, perturbam a atividade mitocondrial normal. As proteínas necessárias para a produção de energia diminuem, enquanto as proteínas envolvidas na resposta ao estresse e no reparo mitocondrial aumentam, indicando que a célula está tentando prevenir danos.
A equipe também contou com modelagem computacional avançada para entender como os adutos afetam a estrutura do mtDNA.
“Descobrimos que as etiquetas adesivas podem, na verdade, tornar o mtDNA menos flexível e mais rígido”, disse Chen. “Esta pode ser uma forma de as células danificarem o DNA ‘marcado’ para descartá-lo, impedindo que seja copiado e transmitido”.
Implicações para estresse, imunidade e doenças
Segundo Zhao, a descoberta do aduto GSH-DNA abre novas oportunidades para estudar como o mtDNA danificado atua como um sinal de alerta dentro do corpo.
“Problemas com mitocôndrias e inflamação associados ao mtDNA danificado têm sido associados a doenças como neurodegeneração e diabetes”, disse ele. “Quando o mtDNA é danificado, ele pode escapar das mitocôndrias e desencadear respostas imunológicas e inflamatórias. As novas alterações no mtDNA que descobrimos podem abrir novas direções de pesquisa para a compreensão de como a atividade imunológica e a inflamação são afetadas.”
Zhao e Chen colaboraram com cientistas da UCR e do MD Anderson Cancer Center da Universidade do Texas.
A pesquisa foi financiada por doações dos Institutos Nacionais de Saúde e UCR.
