Pesquisadores do Gene Editing Institute de Christianacare demonstraram que desligar o gene NRF2 com a tecnologia CRISPR pode fazer com que as células do câncer de pulmão respondam novamente à quimioterapia. Ao bloquear este gene, o tratamento restaura a forma como os tumores respondem aos medicamentos contra o cancro comuns e retarda o seu crescimento. O estudo foi publicado em 14 de novembro na revista Oncologia de Terapia Molecular.
A descoberta baseia-se em mais de dez anos de trabalho no Gene Editing Institute, onde os cientistas investigaram de perto o NRF2 e o seu papel na resistência à terapia. Suas descobertas mostraram resultados consistentes em experimentos de laboratório usando linhas celulares de câncer de pulmão humano e em estudos com animais projetados para espelhar o comportamento real do tumor.
“Vimos evidências convincentes em todas as fases do estudo”, disse Kelly Banas, Ph.D., principal autora do estudo e diretora associada de pesquisa do Gene Editing Institute. “Esta é uma base sólida para dar o próximo passo em direção aos ensaios clínicos”.
Espalhando efeitos além de um tipo de câncer
De acordo com a American Cancer Society, o estudo concentrou-se no carcinoma de células escamosas do pulmão, uma forma de cancro do pulmão de células não pequenas (NSCLC) de rápido crescimento que representa 20% a 30% de todos os casos de cancro do pulmão. Espera-se que mais de 190.000 pessoas nos Estados Unidos sejam diagnosticadas com câncer de pulmão em 2025.
Embora o trabalho tenha se concentrado nesta doença específica, os resultados apontam para aplicações mais amplas. A hiperatividade do NRF2 desempenha um papel importante na resistência à quimioterapia em vários tumores sólidos, incluindo câncer de fígado, esôfago e cabeça e pescoço. Estes resultados indicam que as abordagens CRISPR direcionadas ao NRF2 podem eventualmente ajudar a restaurar a sensibilidade aos medicamentos em vários cancros resistentes ao tratamento.
“Este é um passo importante para superar um dos maiores desafios na terapia do cancro – a resistência aos medicamentos”, disse Bonas. “Ao visar um fator-chave de transcrição que impulsiona a resistência, demonstramos que a edição genética pode ressensibilizar os tumores aos tratamentos padrão. Temos esperança de que, em ensaios clínicos e além, isso permitirá que os pacientes em quimioterapia melhorem os resultados e que permaneçam saudáveis durante todo o seu regime de tratamento”.
Identificando uma mutação que protege o tumor
A equipe se concentrou em uma mutação específica do tumor no gene NRF2 conhecida como R34G. O NRF2 atua como um regulador chave de como as células respondem ao estresse e, quando está hiperativo, as células cancerígenas são mais capazes de sobreviver à quimioterapia.
Para combater isso, os pesquisadores usaram CRISPR/Cas9 para projetar células de câncer de pulmão portadoras da mutação R34G e, em seguida, eliminaram o gene NRF2. Esta alteração restaura a capacidade de resposta celular a medicamentos quimioterápicos amplamente utilizados, como carboplatina e paclitaxel. Em modelos animais, os tumores tratados diretamente com CRISPR para remover o NRF2 cresceram mais lentamente e responderam de forma mais eficaz à quimioterapia.
“Este trabalho representa uma mudança transformacional na forma como pensamos sobre o tratamento de cancros resistentes”, disse Eric Chemic, PhD, autor sénior do estudo e diretor executivo do Gene Editing Institute. “Em vez de criar medicamentos inteiramente novos, estamos usando a edição genética para fazer com que os medicamentos existentes funcionem novamente”.
Benefícios significativos também com edição parcial de genes
Uma das descobertas mais surpreendentes foi que a edição de apenas 20% a 40% das células tumorais foi suficiente para melhorar a resposta à quimioterapia e reduzir o tamanho do tumor. Esta percepção é importante para o tratamento clínico, uma vez que pode não ser possível transformar todas as células cancerígenas num tumor.
Para o estudo com ratos, os pesquisadores entregaram o CRISPR usando nanopartículas lipídicas (LNPs), um sistema não viral que oferece eficiência e ao mesmo tempo limita o risco de alterações genéticas indesejadas. O sequenciamento mostrou que as edições tinham como alvo o gene NRF2 altamente alterado, com muito poucas alterações indesejadas em outras partes do genoma.
“O poder desta terapia CRISPR reside na sua precisão. É como uma flecha que atinge apenas o alvo”, disse Bonas. “Este nível de especificidade com efeitos secundários genômicos inesperados mínimos oferece uma esperança real para os pacientes com câncer que um dia poderão receber este tratamento”.
