As poliaminas são moléculas produzidas naturalmente e presentes em todas as células vivas. Eles desempenham papéis importantes em funções biológicas básicas, incluindo crescimento e especialização celular. Nos últimos anos, os cientistas concentraram-se nestes compostos, particularmente na espermidina, pelo seu potencial de apoiar o envelhecimento saudável. Muitas vezes descritos como “xeroprotetores”, foi demonstrado que estimulam a autofagia, um processo de reciclagem celular que limpa material danificado. Este benefício depende em grande parte de uma proteína chamada fator de iniciação da tradução eucariótica 5A (eIF5A1).
Ao mesmo tempo, os investigadores observaram repetidamente níveis elevados de poliaminas em vários tipos de cancro, onde estão associados ao crescimento agressivo do tumor. Esse contraste criou um quebra-cabeça científico. Como podem as mesmas moléculas que aumentam a longevidade também estar ligadas ao cancro?
O metabolismo do câncer é um quebra-cabeça molecular
Embora a ligação entre as poliaminas e o cancro tenha sido reconhecida há muitos anos, os mecanismos detalhados por trás do seu papel na progressão do tumor permanecem obscuros. Sabe-se que as células cancerígenas alteram o seu metabolismo, dependendo fortemente da glicólise aeróbica para gerar energia rapidamente. No entanto, a forma como as poliaminas afectam esta mudança metabólica não é totalmente compreendida.
Para aumentar a complexidade, o eIF5A1 tem funções bem estabelecidas em células normais e saudáveis. Uma proteína intimamente relacionada, eIF5A2, partilha 84% da sua sequência de aminoácidos, mas tem sido associada ao desenvolvimento do cancro. Por que duas proteínas quase idênticas se comportam de maneira tão diferente tem sido uma questão importante sem resposta.
Análise proteômica em larga escala revela caminhos distintos
Para investigar, uma equipe liderada pelo Professor Associado Kyohei Higashi, da Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de Ciências de Tóquio, no Japão, conduziu um estudo aprofundado usando métodos moleculares e proteômicos avançados. Seus resultados foram publicados no Volume 301, Edição 8 Revista de Química Biológica. Os resultados esclarecem como as poliaminas estimulam o crescimento das células cancerosas através de rotas biológicas que diferem daquelas envolvidas no envelhecimento saudável.
Os pesquisadores trabalharam com linhas celulares de câncer humano para examinar como as poliaminas afetam a produção e o metabolismo de proteínas. Eles primeiro reduzem os níveis de poliamina usando um medicamento e depois os restauram adicionando espermidina. Este método permitiu medir diretamente os efeitos das poliaminas nas células cancerígenas. Usando técnicas proteômicas de alta resolução, eles analisaram alterações em mais de 6.700 proteínas.
Os seus resultados mostram que as poliaminas estimulam principalmente a glicólise, o processo que converte rapidamente a glicose em energia, em vez de aumentar a respiração mitocondrial, que está mais intimamente ligada ao envelhecimento saudável. A equipe também descobriu que as poliaminas aumentam os níveis de eIF5A2 e de cinco proteínas ribossômicas, incluindo RPS 27A, RPL36AL e RPL22L1, todas associadas à gravidade do câncer.
eIF5A1 vs. eIF5A2 em células normais e cancerígenas
Comparações lado a lado de eIF5A1 e eIF5A2 forneceram insights críticos. “A atividade biológica das poliaminas através do eIF5A difere entre os tecidos normais e cancerosos”, explicou o Dr. Higashi. “Em tecidos normais, o eIF5A1, ativado pelas poliaminas, ativa as mitocôndrias através da autofagia, enquanto nos tecidos cancerígenos, o eIF5A2, cuja síntese é promovida pelas poliaminas, regula a expressão genética no nível translacional para facilitar a proliferação das células cancerígenas.”
Em outras palavras, as poliaminas causam efeitos muito diferentes dependendo da proteína que afetam. Nas células saudáveis, eles apoiam a manutenção celular e a produção de energia. Nas células cancerosas, eles ajudam a impulsionar o crescimento rápido.
Como as poliaminas aumentam o eIF5A2
Outras experiências descobriram como as poliaminas aumentam os níveis de eIF5A2. Em condições normais, a produção da proteína eIF5A2 é controlada por uma pequena molécula reguladora de RNA chamada miR-6514-5p. Os pesquisadores descobriram que as poliaminas interrompem esse freio natural, fazendo com que o eIF5A2 seja produzido em excesso. Mostraram também que o eIF5A2 regula um grupo distinto de proteínas em comparação com o eIF5A1, reforçando a ideia de que estas duas proteínas semelhantes desempenham funções distintas.
Implicações para a terapia do câncer e segurança de suplementos
Essas descobertas trazem implicações importantes tanto para o tratamento do câncer quanto para o uso de suplementos de poliamina. Os resultados destacam o quanto o contexto biológico é importante. Em tecidos saudáveis, as poliaminas podem conferir benefícios antienvelhecimento através do eIF5A1. Em tecidos que correm risco de se tornarem cancerosos ou malignos, as mesmas moléculas podem estimular o crescimento tumoral através do eIF5A2. Este duplo comportamento ajuda a explicar por que as poliaminas têm sido tão difíceis de interpretar na investigação médica.
O estudo também identificou um novo alvo terapêutico promissor. “Nossas descobertas revelam um papel importante para o eIF5A2 regulado por poliaminas e miR-6514-5p na proliferação de células cancerígenas, sugerindo que a interação entre eIF5A2 e ribossomos, que regulam a progressão do câncer, é um alvo seletivo para o tratamento do câncer”, comentou o Dr. Higashi Targeting eIF5A2 especificamente poderia, em teoria, retardar o crescimento do câncer sem interferir nos efeitos benéficos associados ao eIF5A1.
No geral, este estudo marca um avanço significativo na compreensão dos papéis complexos e às vezes contraditórios das poliaminas. No futuro, os cientistas poderão ser capazes de conceber estratégias que preservem os seus efeitos positivos no envelhecimento saudável e reduzam a probabilidade de apoiar o desenvolvimento do cancro.
Este estudo foi apoiado em parte por um subsídio para pesquisa científica (C) (nº 18K06652) da Sociedade Japonesa para a Promoção da Ciência, pela Fundação Hamaguchi para o Avanço da Bioquímica e por um subsídio de pesquisa colaborativa extramural do Instituto de Pesquisa do Câncer da Universidade de Kanazawa, Japão.
