Esta descoberta poderá mudar a forma como o cancro é tratado no futuro? Em estudos de laboratório, a resposta parece promissora. Uma equipe internacional de cientistas descobriu um mecanismo biológico chave que ajuda o câncer de pâncreas a crescer e a escapar do sistema imunológico. Ao interromper esse processo, os pesquisadores conseguiram reduzir drasticamente os tumores em experimentos com animais.
As descobertas revelam uma forma central de as células cancerígenas se protegerem do ataque imunológico. Quando este mecanismo de protecção foi bloqueado, os tumores em animais de laboratório entraram em colapso rapidamente, sugerindo uma nova e poderosa vulnerabilidade numa das formas mais mortais de cancro.
Resultados publicados e colaborações globais
O estudo foi publicado na revista Cell e foi liderado por um grupo internacional de pesquisadores. Grande parte do trabalho experimental foi realizado por Leonie Uhl, Amel Aziba e Sinah Lobert, colegas da Universidade de Würzburg (JMU), do Instituto de Tecnologia de Massachusetts (EUA) e do Hospital Universitário de Würzburg.
Martin Eilers, presidente de bioquímica e biologia molecular da JMU, liderou a pesquisa como parte da equipe Cancer Grand Challenges KOODAC*. O apoio financeiro veio da Cancer Research UK, da Children’s Cancer Free Foundation (KICA) e da iniciativa Cancer Grand Challenge do Instituto Nacional do Câncer da França (INCA). O financiamento adicional foi fornecido por uma subvenção avançada do Conselho Europeu de Investigação a Eilers.
Proteínas que causam o crescimento do câncer
Os investigadores concentraram-se no MYC, uma proteína que tem sido estudada há décadas na biologia do cancro. MYC é conhecido como uma oncoproteína porque desempenha um papel importante em forçar a divisão das células. “Em muitos tipos de tumores, esta proteína é um dos motores centrais da divisão celular e, portanto, do crescimento descontrolado do tumor”, explica Martin Eiler.
O que não estava claro era como os tumores com muita atividade MYC evitavam a detecção pelo sistema imunológico. Apesar de crescerem rapidamente, os tumores provocados pelo MYC muitas vezes não conseguem desencadear uma resposta imunitária, permitindo-lhes espalhar-se sem controlo.
MYC assume um papel secundário sob estresse
Novas pesquisas fornecem uma resposta. Os pesquisadores descobriram que o MYC tem duas funções distintas. Em condições normais, o MYC liga-se ao DNA e ativa genes que promovem o crescimento celular. Mas no ambiente estressante dentro de um tumor em rápido crescimento, o MYC muda seu comportamento.
Em vez de se ligar ao DNA, o MYC começa a se ligar às moléculas de RNA recém-formadas. Esta translocação faz com que múltiplas proteínas MYC se agrupem, formando agrupamentos densos chamados multímeros que agem como condensação molecular.
Esses condensados atuam como locais de agregação dentro da célula, atraindo outras proteínas, principalmente complexos de exossomos, e concentrando-as em um só lugar.
Silenciando o sistema de alarme interno da célula
O complexo exossomo desempenha um papel de limpeza dentro da célula. Neste caso, decompõe selectivamente os híbridos ARN-ADN, que são subprodutos defeituosos da actividade genética. Normalmente, esses híbridos atuam como sinais de socorro, alertando o sistema imunológico de que algo está errado dentro da célula.
Ao orquestrar a destruição destes híbridos, o MYC desliga efetivamente este sistema de alarme antes de ativar a imunidade. Como resultado, o processo de sinalização nunca entra em ação e as células imunológicas não conseguem reconhecer o tumor como uma ameaça.
Uma função separada que permite a evasão imunológica
A equipe mostrou que esta capacidade de imunossupressão depende de uma região específica de ligação ao RNA dentro da proteína MYC. É importante ressaltar que esta região não é necessária para o papel do MYC na condução do crescimento celular, o que significa que as duas funções operam de forma independente.
Os pesquisadores mostraram que a capacidade do MYC de suprimir o crescimento do tumor e suprimir o reconhecimento imunológico são processos mecanicamente distintos.
Quando o escudo é removido, o tumor entra em colapso
Para testar o efeito, os cientistas modificaram o MYC para que não pudesse mais se ligar ao RNA. Sem esta função, o MYC não pode recrutar complexos exossomos ou suprimir o alarme imunológico.
Os resultados em modelos animais foram interessantes. “Enquanto os tumores pancreáticos com MYC normal cresceram 24 vezes em tamanho em 28 dias, os tumores com uma proteína MYC defeituosa entraram em colapso e diminuíram 94% no mesmo período, mas apenas se o sistema imunitário dos animais estivesse intacto”, diz Martin Eiler.
Isto confirmou que a atividade imunológica era essencial para a regressão do tumor.
Alvos mais específicos para terapia futura
Os resultados abrem novas possibilidades para o tratamento do câncer. As tentativas anteriores de desligar completamente o MYC falharam porque a proteína também é importante para células saudáveis. Direcioná-lo de forma ampla pode causar efeitos colaterais graves.
O processo recentemente identificado sugere uma abordagem mais focada. “Em vez de encerrar completamente o MYC, os medicamentos futuros poderiam inibir especificamente apenas a sua capacidade de se ligar ao ARN. Isto potencialmente deixaria intacta a sua função de promoção do crescimento, mas levantaria o manto de invisibilidade do tumor”, explica Eller. Isto pode permitir que o sistema imunológico reconheça e ataque o câncer novamente.
O que vem a seguir
Apesar da promessa, os pesquisadores alertam que as aplicações clínicas ainda estão muito distantes. Trabalhos futuros determinarão como os híbridos de RNA-DNA com ativação imunológica deixam o núcleo da célula e como a atividade de ligação ao RNA do MYC molda o ambiente local do tumor.
David Scott, Diretor do Cancer Grand Challenge, destacou o significado mais amplo do trabalho: “Os Grandes Desafios do Câncer existem para apoiar equipes internacionais como o KOODAC, que estão ampliando os limites do que sabemos sobre o câncer. Pesquisas como esta mostram como descobrir os mecanismos que os tumores usam para se esconder, mas não o sistema imunológico da criança, pode levar a novos mecanismos de câncer também para adultos. O câncer, que é o foco da equipe do KOODAC, é um exemplo encorajador de como a colaboração internacional e a expertise diversificada podem ajudar a enfrentar alguns dos mais difíceis desafios na pesquisa do câncer.”
Sobre o Grande Desafio do Câncer
Estabelecido em 2020 pela Cancer Research UK e pelo National Cancer Institute, o Cancer Grand Challenge reúne equipas de investigação líderes de todo o mundo para enfrentar os problemas mais difíceis da ciência do cancro. Estes desafios são demasiado complexos para serem resolvidos por qualquer organização ou país sozinho.
Com prémios de financiamento até 20 milhões de libras, o programa permite às equipas ultrapassar fronteiras científicas e geográficas tradicionais para acelerar o progresso contra o cancro.
