- Os cientistas desenvolveram uma nova maneira de prever como as células cancerosas evoluem à medida que ganham ou perdem cromossomos inteiros.
- Estas grandes alterações cromossómicas podem moldar os tumores rapidamente, ajudando-os a crescer, a adaptar-se ao stress e a resistir ao tratamento.
- Uma nova ferramenta chamada ALFA-K revela quais alterações cromossômicas ajudam as células cancerígenas a prosperar e quais as impedem.
- A pesquisa mostra como copiar um genoma inteiro pode proteger as células cancerígenas dos danos causados pela extrema instabilidade cromossômica.
- As descobertas abrem a porta para tratamentos de câncer conscientes da evolução que prevêem como os tumores mudam, em vez de reagirem após resistência.
Uma nova maneira de prever a evolução do câncer
Os cientistas do Moffitt Cancer Center desenvolveram um novo método para prever como as células cancerosas evoluem à medida que ganham ou perdem cromossomos inteiros. Estas alterações genéticas em grande escala podem dar uma vantagem aos tumores, ajudando-os a crescer mais rapidamente, a adaptar-se ao stress e a resistir ao tratamento.
Pesquisa, publicada Comunicação da naturezaApresenta uma ferramenta computacional chamada ALFA-K. Ele analisa dados longitudinais de uma única célula para mostrar como as células cancerígenas se movem através de diferentes combinações de cromossomos ao longo do tempo. Ao fazer isso, o método identifica quais padrões cromossômicos são favoráveis ao desenvolvimento do tumor.
As descobertas desafiam a ideia de que a evolução do cancro é impulsionada apenas pelo acaso. Em vez disso, a investigação mostra que os tumores seguem padrões mensuráveis pela composição cromossómica, stress evolutivo e stress relacionado com o tratamento. Esta estrutura fornece uma nova maneira de prever como os cancros mudam e como podem responder à terapia.
Perguntas e respostas com Noemi Andor, Ph.D.Autor correspondente e membro associado Programa Integrado de Oncologia Matemática Na Moffitt.
Que problema você está tentando resolver com esta pesquisa e por que ela é importante para compreender o câncer?
O câncer se desenvolve. À medida que os tumores crescem, as suas células cometem erros continuamente ao copiar e dividir o seu ADN. Muitos desses erros envolvem o ganho ou perda de cromossomos inteiros. Isso cria uma mistura de células cancerígenas com diferentes combinações de cromossomos dentro do mesmo tumor.
O problema era que os investigadores não tinham uma forma fiável de determinar quais destas combinações ajudavam as células cancerígenas a sobreviver. O número de possíveis estados cromossômicos é enorme, e a maioria dos métodos existentes só consegue capturar instantâneos de tempo ou comportamento médio em muitas células.
ALFA-K foi desenvolvido para resolver este problema usando dados longitudinais de uma única célula para reconstruir como as células cancerosas passam por estados cromossômicos ao longo do tempo e quais estados são favorecidos pela evolução. Sem essa compreensão, a progressão do cancro e a resistência ao tratamento podem parecer imprevisíveis. Nosso trabalho mostra que eles seguem regras quantificáveis.
Por que as alterações nos cromossomos são tão importantes para o crescimento do tumor e a resposta ao tratamento?
Os cromossomos contêm centenas ou milhares de genes. Quando uma célula cancerosa ganha ou perde um cromossomo, ela altera a dosagem de muitos genes ao mesmo tempo. Pode mudar instantaneamente a forma como as células crescem, se dividem ou respondem ao estresse.
Estas mudanças permitem que as células cancerígenas façam grandes saltos evolutivos, em vez de pequenas adaptações. Eles também se diversificam dentro de um tumor, aumentando a probabilidade de certas células sobreviverem ao tratamento.
É importante ressaltar que os efeitos dessas alterações dependem da composição cromossômica existente na célula. A mesma alteração cromossómica pode ser útil num contexto e prejudicial noutro. Esta dependência do contexto ajuda a explicar porque é que a evolução do cancro é tão difícil de prever.
Como o ALFA-K difere das ferramentas anteriores e o que ele permite aos pesquisadores fazerem?
Antes do ALFA-K, as alterações cromossômicas eram frequentemente consideradas efeitos fixos. Os pesquisadores às vezes consideram o ganho ou a perda de um cromossomo sempre benéfico ou sempre prejudicial. A evolução do câncer real é mais complicada.
ALFA-K rastreia milhares de células individuais ao longo do tempo, contabilizando a instabilidade cromossômica contínua e reconstruindo o cenário de aptidão local. Essas paisagens descrevem o quão vantajosa ou prejudicial é uma alteração cromossômica para a configuração atual dos cromossomos de uma célula.
A ferramenta também mostra que as taxas de erro cromossômico são importantes. Quando a quimioterapia aumenta a segregação cromossómica, as células cancerígenas movem-se mais rapidamente através destas paisagens. Dependendo do formato da paisagem, isso pode levar os tumores a estados cromossômicos mais tolerantes à instabilidade.
Neste estudo, ALFA-K estimou a aptidão de mais de 270.000 configurações cromossômicas distintas. Isso possibilitou fazer perguntas que antes eram inacessíveis.
O que significa a duplicação do genoma completo e por que é uma descoberta importante?
A duplicação do genoma completo ocorre quando uma célula copia todos os seus cromossomos. Estudos anteriores demonstraram que pode ajudar as células cancerígenas a sobreviver, mas não havia forma de medir quanta protecção proporcionava.
ALFA-K permite aos pesquisadores quantificar esse efeito de buffer. O método mede como as células duplicadas do genoma são mais tolerantes a erros cromossômicos do que as células não duplicadas.
Isso é importante porque o buffer é tudo ou nada. Existe um limiar no qual o genoma se torna duplamente vantajoso. Ao quantificar esse limite, o ALFA-K transforma a duplicação do genoma de uma observação descritiva em um evento evolutivo previsível.
Como esta pesquisa pode ajudar a orientar o tratamento do câncer?
ALFA-K desvia a investigação sobre o cancro da descrição de como prever como os tumores se desenvolverão.
No futuro, esta abordagem poderá ajudar os médicos a interpretar biópsias repetidas, determinar quando um tumor se aproxima de uma transição evolutiva perigosa e escolher tratamentos que limitem a capacidade do cancro de explorar configurações cromossómicas prejudiciais.
O objetivo de longo prazo é a terapia do câncer consciente da evolução. O objetivo desta abordagem é prever como os tumores irão mudar sem responder após o surgimento da resistência.
Esta pesquisa foi apoiada pelo Instituto Nacional do Câncer (1R37CA266727-01A1, 1R21CA269415-01A1, 1R03CA259873-01A1).
