Por mais de duas décadas, os cientistas descobriram um grupo de medicamentos contra o câncer conhecidos como anticorpos agonistas de CD40. Os primeiros testes sugerem que esses tratamentos podem ativar fortemente o sistema imunológico e ajudar a destruir as células cancerígenas. Mas os resultados humanos foram decepcionantes. Os ensaios clínicos demonstraram apenas benefícios modestos e os medicamentos provocam frequentemente efeitos secundários graves, como inflamação generalizada, níveis de plaquetas perigosamente baixos e danos no fígado. Estas reações ocorreram mesmo em doses relativamente baixas.
Em 2018, Jeffrey V. Pesquisadores da Universidade Rockefeller liderados por Ravech Relatório Um possível avanço. A equipe redesenhou um anticorpo agonista de CD40 para melhorar sua eficácia e, ao mesmo tempo, reduzir os efeitos colaterais prejudiciais. Seu trabalho depende de ratos especialmente projetados que imitam as principais vias imunológicas encontradas em humanos. Resultados encorajadores sugeriram que a terapia poderia funcionar melhor nas pessoas se fosse administrada de forma diferente.
O próximo passo foi testar a medicação dos pacientes.
Os primeiros ensaios clínicos mostram redução e remissão do tumor
Os resultados de um ensaio clínico de fase 1 do medicamento modificado, denominado 2141-V11, foram publicados na revista Cancer Cell. Dos 12 participantes do estudo, os tumores diminuíram em seis pacientes. Dois desses pacientes tiveram remissão completa, o que significa que o câncer desapareceu completamente.
“Ver esta redução significativa e remissão completa mesmo em um subconjunto tão pequeno de pacientes é bastante notável”, disse o primeiro autor Juan Osorio, professor assistente visitante no Laboratório Leonard Wagner de Genética Molecular e Imunologia de Revech e médico oncologista do Memorial Sloan Kettering Cancer Center.
Os pesquisadores também observaram algo incomum. O tratamento não afetou os tumores injetados apenas com medicamentos. Os tumores localizados em outras partes do corpo também são reduzidos ou eliminados pelas células do sistema imunológico.
“Este efeito – onde você injeta localmente, mas observa uma reação sistêmica – não é algo visto com muita frequência em qualquer tratamento clínico”, observa Ravetch. “Este é outro resultado muito dramático e inesperado do nosso teste.”
Como funcionam os anticorpos CD40 projetados
CD40 é um receptor encontrado na superfície de certas células e pertence à superfamília de receptores do fator de necrose tumoral (TNF). Esses receptores estão presentes principalmente nas células do sistema imunológico. Quando o CD40 é ativado, ele sinaliza ao sistema imunológico para montar uma resposta forte, desencadeando a imunidade antitumoral e ajudando a gerar células T direcionadas ao câncer.
Em 2018, a equipe de Ravetch desenvolveu o anticorpo 2141-V11 com o apoio do Rockefeller Therapeutic Development Fund, estabelecido pelo curador Julian Robertson e continuado pela Black Family Foundation. O anticorpo redesenhado liga-se firmemente aos receptores CD40 humanos e foi modificado para melhorar a reticulação através da interação com um receptor Fc específico. Estudos laboratoriais mostraram que o novo design é cerca de 10 vezes mais eficaz no desencadeamento de um ataque imunológico contra tumores.
Os pesquisadores também mudaram a forma como o medicamento era administrado. Tradicionalmente, as terapias com CD40 eram administradas por infusão intravenosa. Como o receptor CD40 existe em todo o corpo, muitas células saudáveis irão absorver a droga, causando efeitos colaterais tóxicos.
Em vez disso, a equipe injetou o tratamento diretamente no tumor.
“Quando fizemos isso, vimos apenas uma toxicidade moderada”, diz Ravech.
Estes resultados lançaram as bases para os ensaios clínicos de Fase 1, que visam determinar uma dose inicial segura e compreender melhor como a terapia funciona nos pacientes.
Em alguns pacientes, o tumor desaparece
O ensaio envolveu 12 pessoas com vários tipos de cancro metastático, incluindo melanoma, carcinoma de células renais e várias formas de cancro da mama. Nenhum dos participantes tinha experimentado anteriormente efeitos secundários graves associados aos medicamentos CD40.
Seis pacientes apresentaram redução do tumor em todo o corpo. Dois pacientes obtiveram uma resposta completa, o que significa que todos os cancros detectáveis desapareceram.
Os dois pacientes cujo câncer desapareceu tinham melanoma e câncer de mama, respectivamente. Ambos os tipos de câncer são conhecidos por serem agressivos e propensos à recorrência.
“A paciente com melanoma tinha dezenas de tumores metastáticos nas pernas e pés, e injetamos apenas um tumor na coxa”, diz Ravech. “Depois de múltiplas injeções de um tumor, todos os outros tumores desapareceram. O mesmo aconteceu com uma paciente com câncer de mama metastático, que tinha tumores na pele, no fígado e nos pulmões.
Células imunológicas transformam o ambiente tumoral
Amostras colhidas de tumores tratados revelaram a intensidade da resposta do sistema imunológico.
“Ficamos bastante surpresos ao ver que os tumores estavam cheios de células imunológicas – incluindo diferentes tipos de células dendríticas, células T e células B maduras – que formavam agregados que lembravam algo como um linfonodo”, diz Osorio. “A droga cria um microambiente imunológico dentro do tumor e essencialmente substitui o tumor por essas estruturas linfóides terciárias”.
Estas estruturas, conhecidas como estruturas linfóides terciárias (TLS), estão frequentemente associadas a melhores resultados no tratamento do cancro e a respostas mais fortes à imunoterapia.
Os pesquisadores detectaram TLS em tumores que não foram injetados diretamente com a droga.
“Uma vez que o sistema imunológico detecta as células cancerígenas, as células imunológicas migram para locais tumorais não injetados”, explica Osorio.
Ensaios maiores visam melhorar a imunoterapia contra o câncer
Resultados promissores levaram a ensaios clínicos adicionais. O grupo de Ravetch está agora colaborando com cientistas do Memorial Sloan Kettering e da Duke University para avaliar melhor a terapia.
Os ensaios atuais de Fase 1 e Fase 2 estão testando o 2141-V11 contra vários tipos de câncer difíceis de tratar, incluindo câncer de bexiga, câncer de próstata e glioblastoma. Cerca de 200 pacientes estão participando do estudo.
Os investigadores esperam que ensaios maiores revelem porque é que alguns pacientes respondem ao tratamento e outros não e como as taxas de resposta podem ser melhoradas.
Por exemplo, os dois pacientes cujo cancro desapareceu apresentavam elevada clonalidade de células T quando o ensaio começou. Essas células imunológicas são atores-chave na eliminação do câncer.
“Isso sugere que existem alguns requisitos do sistema imunológico para que este medicamento funcione, e estamos no processo de dissecar essas propriedades com mais detalhes neste estudo maior”.
A compreensão desses fatores pode ajudar os pesquisadores a prever quem se beneficiará com a terapia.
“Como regra geral, apenas 25 a 30% dos pacientes responderão à imunoterapia, portanto o maior desafio na área é tentar determinar quais pacientes se beneficiarão com ela. O que são indicadores ou preditores de resposta? E como convertemos os não respondedores em respondedores?”
