À medida que as pessoas envelhecem, o sistema imunitário torna-se frequentemente menos eficaz. A população de células T diminui e as células restantes podem responder mais lentamente ao patógeno. Esta desaceleração pode tornar os idosos mais vulneráveis a muitos tipos de infecções.
Para combater este declínio relacionado com a idade, cientistas do MIT e do Broad Institute desenvolveram um método para reprogramar temporariamente as células do fígado de uma forma que fortaleça a função das células T. O alvo é a redução da produção do timo, o órgão onde as células T normalmente amadurecem.
No estudo, a equipe usou mRNA para fornecer três fatores importantes que apoiam a sobrevivência das células T. Com este método, eles conseguiram reanimar o sistema imunológico dos ratos. Os ratos mais velhos que receberam o tratamento desenvolveram populações de células T maiores e mais diversificadas após a vacinação, e também mostraram respostas melhoradas à imunoterapia contra o cancro.
Os pesquisadores dizem que se esta técnica puder ser adaptada aos pacientes, poderá ajudar as pessoas a permanecerem saudáveis à medida que envelhecem.
“Se pudermos restaurar algo tão essencial como o sistema imunológico, esperamos poder ajudar as pessoas a permanecerem livres de doenças por períodos mais longos de suas vidas”, disse Feng Zhang, professor de neurociência James e Patricia Poitras no MIT, que tem um cargo conjunto nos departamentos de Ciências do Cérebro e Cognitivas e Engenharia Biológica.
Zhang é pesquisador do Instituto McGovern de Pesquisa do Cérebro do MIT, membro central do Instituto Broad do MIT e Harvard, e pesquisador do Instituto Médico Howard Hughes. Ele é o autor sênior do novo estudo. O ex-pós-doutorado do MIT Mirko Friedrich é o principal autor do artigo, que foi publicado a natureza.
O timo e por que as células T diminuem com a idade
O timo é um pequeno órgão localizado na frente do coração e é essencial para gerar um suprimento saudável de células T. Dentro do timo, as células T imaturas passam por um processo de checkpoint que ajuda a gerar diferentes conjuntos de células T. O timo também secreta citocinas e fatores de crescimento que ajudam as células T a sobreviver.
Mas no início da puberdade, o timo começa a encolher. Esse processo é chamado de involução do timo e reduz a capacidade do corpo de produzir novas células T. Por volta dos 75 anos, o timo está essencialmente não funcional.
“À medida que envelhecemos, o sistema imunológico começa a declinar. Queríamos pensar em como podemos manter esse tipo de imunidade por muito tempo e isso nos levou a pensar no que podemos fazer para aumentar a imunidade”, diz Friedrich.
Tentativas anteriores de revitalizar o sistema imunitário concentraram-se frequentemente no envio de factores de crescimento de células T através do sangue, mas essa abordagem pode causar efeitos secundários prejudiciais. Outros pesquisadores estão investigando se as células-tronco transplantadas podem ajudar a regenerar o tecido funcional do timo.
Uma fábrica temporária de fígado alimentada por mRNA
A equipe do MIT escolheu uma estratégia diferente. Eles perguntaram se o corpo poderia ser instruído a criar uma “fábrica” temporária que produzisse os mesmos sinais estimuladores de células T normalmente produzidos pelo timo.
“Nossa abordagem é mais sintética”, disse Zhang. “Estamos projetando o corpo para imitar a secreção do fator tímico”.
Eles escolhem alavancas para trabalhar por vários motivos. O fígado pode produzir grandes quantidades de proteínas mesmo na velhice. Também é mais fácil entregar mRNA ao fígado do que a muitos outros órgãos. Além disso, todo o sangue circulante flui através do fígado, incluindo as células T, tornando-o um local prático para a expressão de sinais de suporte imunológico na corrente sanguínea.
Para criar esta fábrica, os pesquisadores selecionaram três sinais imunológicos envolvidos na maturação das células T. Eles codificaram esses fatores em mRNA e empacotaram as sequências em nanopartículas lipídicas. Depois de serem injetadas na corrente sanguínea, as nanopartículas se acumulam no fígado. Os hepatócitos absorvem o mRNA e começam a produzir a proteína por ele codificada.
Três fatores distribuídos são DLL1, FLT-3 e IL-7. Esses sinais ajudam as células T progenitoras imaturas a se desenvolverem em células T totalmente diferenciadas.
Benefícios das vacinas e da imunoterapia contra o câncer em ratos idosos
Testes em ratos mostraram vários resultados positivos. Numa experiência, os investigadores injetaram partículas de mRNA em ratos com 18 meses de idade, aproximadamente comparáveis aos humanos na faixa dos 50 anos. Como o mRNA não dura muito no corpo, a equipe administrou doses repetidas durante quatro semanas para manter o fígado produzindo o material de forma consistente.
Após o tratamento, a população de células T aumentou significativamente tanto em tamanho como em função.
A equipe testou então se a abordagem melhorou a resposta à vacina. Eles imunizaram camundongos com ovalbumina, uma proteína encontrada na clara do ovo que é frequentemente usada para estudar a imunidade a um antígeno específico. Em camundongos de 18 meses de idade que receberam tratamento com mRNA antes da vacinação, o número de células T citotóxicas direcionadas à ovalbumina dobrou em comparação com camundongos não tratados da mesma idade.
Os pesquisadores também descobriram que a abordagem do miRNA poderia potencializar as respostas à imunoterapia contra o câncer. Eles trataram camundongos de 18 meses de idade com o mRNA, implantaram tumores e depois administraram aos camundongos um medicamento inibidor de checkpoint. Este medicamento tem como alvo o PD-L1 e tem como objetivo liberar os freios do sistema imunológico para que as células T possam atacar as células tumorais de forma mais eficaz.
Os ratos que receberam tanto o inibidor do checkpoint quanto o tratamento com mRNA tiveram taxas de sobrevivência significativamente mais altas e viveram mais do que os ratos que receberam o medicamento inibidor do checkpoint sem tratamento com mRNA.
Os pesquisadores determinaram que todos os três fatores eram necessários para melhorar a imunidade. Nenhum fator isolado pode reproduzir o efeito completo. Em seguida, a equipe planeja testar a abordagem em modelos animais adicionais e procurar outros fatores de sinalização que possam fortalecer ainda mais a imunidade. Eles querem investigar como o tratamento afeta outras células do sistema imunológico, incluindo as células B.
Outros autores do artigo incluem Julie Pham, Jiakun Tian, Hongyu Chen, Jiahao Huang, Niklas Kehl, Sophia Liu, Blake Lash, Fei Chen, Xiao Wang e Rhiannon McRae.
O estudo foi realizado no Howard Hughes Medical Institute, MIT. O financiamento foi fornecido pelo Lisa Young Brain-Body Center, pelo Broad Institute Programmable Therapeutics Gift Donor, pela Pershing Square Foundation, pela Phillips Family, J. e P. Poitras, e por uma bolsa de pós-doutorado EMBO.
