Um dos maiores desafios no tratamento do cancro é que a mesma terapia pode ser altamente eficaz para alguns pacientes, mas falhar completamente para outros. Um novo estudo foi publicado Comunicação da naturezaLiderado pela Dra. Louise Fates, do Laboratório de Ciências Médicas (LMS) do MRC, analisa em profundidade por que isso acontece. Os pesquisadores se concentraram nos inibidores de PARP, uma classe de medicamentos direcionados ao câncer, e rastrearam como eles se moviam através de amostras de tumores ovarianos usando equipamentos avançados de imagem.
Suas descobertas mostram que essas drogas podem se acumular dentro dos lisossomos, pequenas estruturas dentro das células que atuam como “centros de reciclagem”. Uma vez dentro, os medicamentos podem ficar presos e depois ser liberados, afetando o funcionamento do tratamento.
Mapeando como os medicamentos contra o câncer se espalham dentro dos tumores
As opções de tratamento do câncer expandiram-se rapidamente nos últimos anos, melhorando os resultados para muitos pacientes. Os inibidores de PARP, em particular, revolucionaram o tratamento do câncer de ovário. No entanto, nem todos os pacientes beneficiam e alguns desenvolvem resistência ao longo do tempo. Para que estes medicamentos funcionem, eles devem acumular-se dentro das células cancerígenas em níveis suficientemente elevados para desencadear a morte celular. Apesar disso, os cientistas ainda têm uma compreensão limitada de como os medicamentos são administrados aos tumores e o que regula esse processo.
Esta pesquisa mostra que a eficácia depende não apenas de o medicamento atingir o tumor, mas também de como ele se espalha dentro dele e dentro das células individuais. Para estudar isso, os pesquisadores usaram fatias finas de tumores ovarianos retirados de pacientes e mantidos vivos em laboratório. Essas amostras, conhecidas como “explantes”, foram tratadas com inibidores de PARP para que os cientistas pudessem observar diretamente como as drogas se moviam através do tecido tumoral humano real.
Usando imagens de espectrometria de massa, a equipe criou mapas detalhados que mostram exatamente onde os medicamentos se acumularam. Eles combinaram isso com a transcriptômica espacial, o que lhes permitiu examinar a atividade genética em áreas com níveis altos e baixos de drogas na mesma amostra. Os resultados revelaram diferenças significativas na distribuição de medicamentos entre tumores individuais e entre pacientes, mesmo quando a mesma dose foi utilizada.
“Um aspecto novo deste estudo foi o uso de imagens de espectrometria de massa para medir e visualizar diretamente a captação de medicamentos no tecido tumoral do paciente. Através do mapeamento espacial de moléculas de medicamentos, pudemos identificar regiões de alta e baixa captação de medicamentos e comparar a expressão genética da mesma fatia de tecido”, disse Transcrição Sênior e Autor Sênior. Professor de Metabolismo, Digestão e Reprodução na Imperial.
Os lisossomos atuam como reservatórios para drogas secretadas
Os pesquisadores descobriram que os lisossomas desempenham um papel central nesta distribuição desigual. Alguns inibidores de PARP são atraídos para este compartimento e aí armazenados, em vez de serem distribuídos uniformemente por toda a célula. Cria bolsas internas onde a droga se acumula.
Estes lisossomas actuam como reservatórios de libertação lenta – retendo o medicamento e libertando-o lentamente – o que aumenta a exposição em algumas células e deixa outras em níveis muito mais baixos. Nem todos os inibidores de PARP se comportam da mesma maneira. Estudos demonstraram que medicamentos como o rucaparib e o niraparibe são afetados por esse processo, enquanto outros, como o olaparibe, não.
“Ficamos surpresos ao ver a grande variabilidade no acúmulo de medicamentos no nível unicelular. Essa variabilidade foi impulsionada pelo acúmulo de um medicamento nos lisossomos, que atuam como reservatórios, aumentando a exposição das células cancerígenas ao medicamento, armazenando e liberando o medicamento quando necessário”, disse a Dra. Carmen Ramirez Moncayo, primeira autora do post e da LMS Research.
O que isso significa para o futuro do tratamento do câncer
Os inibidores de PARP já são amplamente utilizados para tratar câncer de ovário, mama e próstata, e estão sendo testados em muitos outros tipos de câncer. Obter uma melhor compreensão de como esses medicamentos são armazenados e distribuídos dentro das células poderia levar a estratégias de tratamento mais personalizadas, melhorando a eficácia e reduzindo a resistência e a recaída.
“Ao compreender como os medicamentos são absorvidos pelas células, podemos entender por que os medicamentos contra o câncer funcionam para algumas pessoas e não para outras. Eventualmente, esperamos poder estudar a assinatura molecular do tumor de um paciente para ajudar a desenvolver abordagens terapêuticas mais personalizadas”, disse a Dra. Louise Fates, autora sênior e chefe do Grupo de Transporte e Tumores da LMS.
Este estudo foi conduzido utilizando tecido tumoral mantido fora do corpo. Em pacientes reais, os medicamentos são administrados através da corrente sanguínea e os vasos sanguíneos do tumor são frequentemente caóticos, o que pode contribuir para uma distribuição mais desigual dos medicamentos. Estudos futuros utilizarão modelos animais e grupos maiores de pacientes para entender melhor como a administração de medicamentos, a formação de tumores e o armazenamento lisossômico interagem em ambientes clínicos, incluindo o câncer recidivante.
Esta pesquisa foi apoiada por financiamento do Conselho de Pesquisa Médica, Cancer Research UK, uma bolsa de doutorado da Parceria de Treinamento em Toxicologia Integrativa dirigida pela Unidade de Toxicologia MRC, e um Prêmio Victoria’s Secret Global Fund for Women’s Cancer Career Development em parceria com Pelotonia e a AACR.
